Multipel (dissemineret) sklerose

Revideret: 27.05.2020

Multipel sklerose (MS) er en immunmedieret inflammatorisk sygdom i centralnervesystemet (CNS) medførende demyelinisering og tab af axoner i spredte områder i centralnervesystemet.  

Sygdommen debuterer hyppigst i alderen 20-40 år. Årsagen er ukendt, men skyldes et komplekst samspil mellem genetiske og eksogene faktorer. Blandt de eksogene faktorer er infektiøs mononukleose, som fordobler risikoen. Sollys og D-vitamin har beskyttende effekt, mens rygning, fedme i barnealderen, natarbejde og stress disponerer til MS.  

 

Den fremherskende opfattelse er, at attakker opstår ved, at autoreaktive T-celler med specificitet mod antigener i CNS aktiveres uden for CNS, ofte i forbindelse med en bakteriel eller viral infektion. I de senere år er det blevet klart, at B-celler også er af betydning i patogenesen, formentlig som afgørende antigenpræsenterende celler. Autoreaktive T-celler kan påvises i blodet hos raske personer, men det antages, at disse autoreaktive T-celler holdes i skak af regulatoriske immunceller, og en nedsat funktion af de regulatoriske celler er påvist ved MS. Når autoreaktive T-celler aktiveres, aktiveres adhæsionsmolekyler på celleoverfladen, hvorved de kan fæstnes til endotelcellerne og migrere over blod-hjerne-barrieren. Det menes, at autoreaktive CD4 T-celler herefter genkender myelin autoantigener, der præsenteres af specialiserede antigenpræsenterende celler, aktiveres og producerer proinflammatoriske cytokiner, heriblandt TNF-alfa of interferon-gamma. Herefter udløses en kaskade af inflammatoriske processer, der fører til rekruttering af yderligere T-celler, antistofproducerende B-celler og plasmaceller samt monocytter fra blodbanen med produktion af proteinnedbrydende enzymer, cytokiner, og frie radikaler, som forårsager destruktion af myelinskeder, oligodendrocytter og aksoner.  

I den progressive fase af sygdomsforløbet vedligeholdes inflammationen af B-celle-follikel-lignende strukturer i meninges og aktiverede mikrogliaceller i hjerneparenkymet, og der kan optræde degenerative processer som følge af tidligere skader på aksoner og oligodendrocytter. Aktivering af immunceller uden for CNS spiller derfor en mindre rolle ved progressiv multipel sklerose. 

 

Antallet af nydiagnosticerede tilfælde af MS i Danmark har været stigende gennem de sidste årtier, specielt hos kvinder, men synes de sidste år at have stabiliseret sig på ca. 600 nye tilfælde om året. Det totale antal patienter med MS er ca. 16.000. 

 

Sygdomsforløb 

MS kan tradiotionelt på basis af det kliniske forløb inddeles i: 

  • attakvis
  • primær progressiv
  • sekundær progressiv.

De fleste patienter med MS (85-90%) debuterer med et attakvis (recidiverende-remitterende) forløb. Den første begivenhed af formodet demyeliniserende karakter betegnes som et klinisk isoleret syndrom (CIS). Det er imidlertid ofte muligt at stille diagnosen MS allerede ved den første demyeliniserende episode ved hjælp af MR-scanning og undersøgelse af spinalvæsken. Attakvis MS er karakteriseret ved anfaldsvise neurologiske udfaldssymptomer af mindst 48 timers varighed og med efterfølgende hel eller delvis remission. Mellem de enkelte attakker er tilstanden stabil uden tegn på sygdomsprogression. 

De fleste patienter med attakvis MS overgår efter en længere årrække til den sekundære progressive fase, hvor patienten, uafhængigt af attakker, har progression af sygdoms-manifestationerne.  

En mindre del (10-15%) har primær progressiv MS med gradvis progredierende symptomer fra sygdomsdebut. Disse patienter er ofte lidt ældre. 

 

I dag defineres det kliniske forløb ikke alene ved attakvis og progressive MS, men disse betegnelser modificeres på grundlag af, om sygdommen er aktiv (klinisk aktiv med attakker og/eller aktiv ved MR-scanning i form af gadolinium optagende læsioner eller nye læsioner på T2 vægtede optagelser), og om der er tegn på sygdomsprogression. Denne vurdering foretages typisk en gang om året. 

 

 

Ovenstående tabel er modificeret efter artiklen: Defining the clinical course of multiple sclerosis: The 2013 revisions (4683)

 

Det samlede billede af sygdomsforløbet er i dag mildere end tidligere på grund af tidligere diagnose, ændrede diagnostiske kriterier, tidligere og mere effektiv behandling og ændret epidemiologi. 


Diagnostisk udredning 

Der eksisterer ikke en enkel, sikker diagnostisk test for MS. For at stille diagnosen kræves påvisning af flere (mindst to) inflammatoriske CNS-læsioner, der er tidsmæssigt og anatomisk adskilte samt udelukkelse af andre sygdomme, der kunne være årsag til de påviste symptomer og kliniske tegn. 

Diagnosen klinisk sikker MS kræver 2 adskilte attakker fra forskellig lokalisation i centralnervesystemet. En enkeltstående begivenhed af formodet demyeliniserende karakter betegnes som et klinisk isoleret syndrom. MR-scanning er det vigtigste parakliniske redskab til diagnostik af MS og kan anvendes til at påvise disseminering af sygdommen både i tid og sted.  

 

Med anvendelse af nye vedtagne diagnostiske kriterier (3432) kan diagnosen MS nu hos en stor del af patienterne stilles i forbindelse med første attak ved, at MR-scanning viser læsioner med forskellig alder spredt i CNS (disseminering i sted og tid). 

Med de nyeste diagnostiske kriterier (3432) kan tilstedeværelsen af oligoklonale bånd i CSF erstatte kravet om disseminering i tid på MR- scanning. 

 

Såvel oligoklonale bånd i CSF som øget IgG-index er tegn på intratekal immunaktivering. Sensitiviteten af oligoklonale bånd ved klinisk sikker MS er højere end 90%, dog noget mindre ved klinisk isoleret syndrom, mens specificiteten er lavere, da intratekal immunaktivering af andre årsager også kan fremkalde oligoklonale bånd. 

Behandlingsvejledning

Symptomatisk behandling af MS omfatter lægemidler til behandling af symptomer som spasticitet, gangbesvær, blære- og tarmforstyrrelser, seksuelle forstyrrelser, paroksystiske fænomener, sklerose-associeret træthed og smerter. 

Spasticitet behandles med baclofen eller tizanidin og evt. med benzodiazepiner. 

Hvor der ikke opnås tilstrækkelig virkning med disse præparater, kan forsøges behandling med nabiximols, se Cannabinoider (Multipel (dissemineret) sklerose)

 

Endelig har Lægemiddelstyrelsen efter beslutning af Folketinget gjort det muligt som en forsøgsordning at behandle MS patienter med smertefulde spasmer eller neuropatiske smerter med medicinsk cannabis på recept. Dette indtages som te, der drikkes eller inhaleres eller som cannabis olie. Det anbefales dog primært at anvende nabiximols mod spasticitet og magistrelt ordineret delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) eller cannabidiol (CBD) mod smerter.  

 

Gangbesvær kan søges mindsket ved behandling med kaliumkanal-blokkeren fampridin

 

For fampridin og nabiximols findes desuden en Behandlingsvejledning fra RADS. 

Se endvidere Medicinrådet, der fra 1. januar 2018 har overtaget RADS' opgaver. 

 

Akutte sygdomsattakker 

Methylprednisolon mindsker symptomerne og afkorter varigheden af et attak, men effekt på den endelige grad af remission af et attak er aldrig påvist. Der anbefales 1 g intravenøst i 3 dage eller 500 mg intravenøst eller oralt i 5 dage, evt. med efterfølgende oral aftrapning af behandlingen over 10-14 dage. 

 

Sygdomsmodificerende behandling af attakvis multipel sklerose 

En række præparater er godkendt som sygdomsmodificerende behandling af MS. Virkningsmekanisme, behandlingseffekt og bivirkninger er omtalt under de enkelte præparater. 

Undersøgelser har vist, at behandling med sygdomsmodificerende medicin efter den første demyeliniserende episode (CIS) forsinker udviklingen af klinisk sikker MS. 

Flere studier viser, at tidlig behandling giver et bedre terapeutisk respons også på langt sigt, ligesom tidlig behandling anbefales af den europæiske behandlingsvejledning. 

 

Det gælder for alle sygdomsmodificerende behandlinger, at MR-scanning bør foretages efter 1 års behandling. Desuden bør det, i henhold til gældende europæiske vejledende retningslinjer for behandling af multipel sklerose, overvejes at foretage MR-scanning 3 måneder efter start af ny behandling eller behandlingsskift for at sikre, at det nye præparat virker før denne basis-scanning foretages. 

 

Traditionelt opdeles de sygdomsmodificerende behandlinger i 1. linje- og 2. linje-behandlinger, men med et stadigt stigende antal behandlinger giver det mere mening at opdele behandlingerne efter deres effekt i svagere virkende behandlinger og kraftigt virkende behandlinger. 

 

Svagere virkende behandlinger (1. linje-behandlinger)  

  • Interferon beta
    • Interferon beta-1a intramuskulært: 30 mikrogram en gang ugentlig.
    • Interferon beta-1a subkutant: 44 mikrogram (anbefalet) eller 22 mikrogram 3 gange ugentlig (hvis 44 mikrogram ikke tolereres).
    • Interferon beta-1b subkutant: 250 mikrogram hver 2. dag.
    • Peginterferon beta-1a subkutant 125 mikrogram hver 2. uge.
  • Glatirameracetat 40 mg subkutant 3 gange ugentligt (eller 20 mg subkutant dagligt). Medicinrådet har vurderet, at de former af glatirameracetat, som markedsføres i Danmark, er ækvivalente.
  • Teriflunomid 14 mg oralt daglig.
  • Dimethylfumarat 240 mg oralt 2 gange daglig.

 

Kraftigt virkende behandlinger (2. linje-behandlinger) 

  • Natalizumab 300 mg intravenøst hver 4. uge.
  • Fingolimod 0,5 mg oralt daglig.
  • Ocrelizumab 600 mg intravenøst hver 6. måned.
  • Cladribin 3,5 mg/kg oralt fordelt på 2 behandlingsuger med et års interval, én i begyndelsen af den første måned og én i begyndelsen af den anden måned i det pågældende behandlingsår
  • Alemtuzumab 12 mg intravenøst daglig i 5 dage og efter 12 måneder i 3 dage*.

 

Disse kraftigt virkende behandlinger bør anvendes hos patienter, der har et suboptimalt behandlingsrespons på et svagere virkende præparat, eller som første behandlingsvalg til patienter med høj sygdomsaktivitet.  

Patienter med lav eller moderat sygdomsaktivitet (førstegangs-behandlede)

Der findes én sammenlignende undersøgelse mellem teriflunomid og interferon beta-1a subkutant 44 mikrogram 3 gange ugentlig og en placebo-kontrolleret undersøgelse af dimethylfumarat med glatirameracetat som referencebehandling, men ingen undersøgelser mellem de orale præparater indbyrdes. Der foreligger en række sammenlignende undersøgelser imellem forskellige injektionspræparater. Konklusionen af disse undersøgelser er: 

  • Der ses ingen forskel i effekt mellen teriflunomid og interferon beta-1a.
  • Der ses hurtigere og evt. større effekt af interferon beta-1b og interferon beta-1a subkutant i forhold til interferon beta-1a intramuskulært.
  • Modsat er risikoen for udvikling af neutraliserende antistoffer mindre og injektionshyppigheden lavere for interferon beta-1a intramuskulært og peginterferon beta-1a subkutant, dernæst for interferon beta-1a subkutant.
  • Glatirameracetat har samme effekt som interferonerne og indebærer ikke risiko for udvikling af neutraliserende antistoffer eller influenzalignende bivirkninger.

Injektionspræparater skønnes at indebære risiko for større non-adherence sammenlignet med de orale præparater. 

 

Medicinrådet giver (2020) følgende anbefalinger vedrørende sygdomsmodificerende behandling

 

Patienter med lav eller moderat sygdomsaktivitet 

Til mænd og kvinder, som anvender antikonception og ikke har graviditetsønske 

Medicinrådet har vurderet, at dimethylfumarat og teriflunomid er klinisk ligeværdige og kan ligestilles som 1. valg til patienter med attakvis multipel sklerose, som anvender antikonception og ikke har graviditetsønske, og som opfylder kriterierne for opstart.  

De øvrige lægemidler er ikke klinisk ligestillede med ovenstående, og 3. til 8. valg blev i behandlingsvejledningen givet kategorien ”overvej”, mens 9. valget blev givet kategorien ”anvend ikke rutinemæssigt”. 

 

Der anbefales i prioriteret rækkefølge:  

1. valg (anvend til 95 % af patienterne) dimethylfumarat (Tecfidera) oralt 240 mg 2 gange daglig 

2. valg teriflunomid (Aubagio) oralt 14 mg daglig 

3. valg glatirameracetat (Copemyl) subkutant 20 mg daglig 

4. valg interferon beta-1a (Rebif) subkutant 22 µg 3 gange ugentlig 

5. valg interferon beta-1a (Rebif Paranova) 44 µg subkutant x 3 ugentlig (sprøjte) 

6. valg interferon beta-1a (Avonex) intramuskulært 30 µg ugentlig (pen) 

7. valg glatirameracetat (Copaxone) subkutant 40 mg 3 gange ugentlig 

8. valg peginterferon beta-1a (Plegridy) subkutant 125 µg hver 2. uge 

9. valg interferon beta-1b (Extavia) subkutant 250 µg hver 2. dag 

 

Til kvinder, som anvender antikonception og har graviditetsønske inden for ca. et år 

Medicinrådet har vurderet, at dimethylfumarat er 1. valg til patienter med attakvis multipel sklerose, som anvender antikonception og har graviditetsønske inden for ca. et år, og som opfylder kriterierne for opstart. De øvrige lægemidler er ikke klinisk ligestillede med ovenstående, og 2. til 8. valg blev i behandlingsvejledningen givet kategorien ”overvej”, mens 9. valget blev givet kategorien ”anvend ikke rutinemæssigt". 

 

Der anbefales i prioriteret rækkefølge:  

 

1. valg (anvend til 80-95 % af patienterne) dimethylfumarat (Tecfidera) oralt 240 mg 2 gange daglig 

2. valg glatirameracetat (Copemyl) subkutant 20 mg daglig 

3. valg interferon beta-1a (Rebif) subkutant 22 µg 3 gange ugentlig 

4. valg teriflunomid (Aubagio) oralt 14 mg daglig 

5. valg interferon beta-1a (Rebif Paranova) 44 µg subkutant x 3 ugentlig (sprøjte) 

6. valg interferon beta-1a (Avonex) intramuskulært 30 µg ugentlig (pen) 

7. valg glatirameracetat (Copaxone) subkutant 40 mg 3 gange ugentlig 

8. valg peginterferon beta-1a (Plegridy) subkutant 125 µg hver 2. uge 

9. valg interferon beta-1b (Extavia) subkutant 250 µg hver 2. dag  

 

Teriflunomid er teratogent, og det kan tage op til to år efter behandlingsophør, før plasmakoncentrationen er faldet til et niveau, hvor graviditet er forsvarlig, med mindre aktiv elimination med cholestyramin eller aktivt kul gennemføres. 

 

Til kvinder, som ikke anvender antikonception og har aktuelt graviditetsønske 

Medicinrådet har vurderet, at glatirameracetat (alle vurderede doseringer) og interferon beta-1a (alle vurderede doseringer) er klinisk ligeværdige og kan ligestilles som 1. valg til patienter med attakvis multipel sklerose, som ikke anvender antikonception og har graviditetsønske nu, og som opfylder kriterierne for opstart. De øvrige lægemidler er ikke klinisk ligestillede med ovenstående, og 7. valget blev i behandlingsvejledningen givet kategorien ”overvej”, mens 8. valget blev givet kategorien ”anvend ikke rutinemæssigt”. 

 

Der anbefales i prioriteret rækkefølge:  

 

1. valg (anvend til 50-95 % af patienterne) glatirameracetat (Copemyl) subkutant 20 mg daglig 

2. valg interferon beta-1a (Rebif) subkutant 22 µg 3 gange ugentlig 

3. valg interferon beta-1a (Rebif Paranova) 44 µg subkutant x 3 ugentlig (sprøjte) 

4. valg interferon beta-1a (Avonex) intramuskulært 30 µg ugentlig (pen) 

5. valg glatirameracetat (Copaxone) subkutant 40 mg 3 gange ugentlig 

6. valg peginterferon beta-1a (Plegridy) subkutant 125 µg hver 2. uge 

7. valg interferon beta-1b (Extavia) subkutant 250 µg hver 2. dag 

8. valg dimethylfumarat (Tecfidera) oralt 240 mg 2 gange daglig  

 

Se i øvrigt også midler mod multipel (dissemineret) sklerose.  

Patienter med høj sygdomsaktivitet (førstegangs-behandlede)

Patienter, som er JC-virus antistof negative: 

Medicinrådet har vurderet, at natalizumab er 1. valg til JCV-negative patienter med attakvis multipel sklerose i anden linje, og som opfylder kriterierne for opstart. Natalizumab har en hurtigt indsættende og kraftig behandlingseffekt, men har omvendt også potentielt alvorlige bivirkninger, hvorfor stoffet forbeholdes JC-virus antistof negative patienter med høj sygdomsaktivitet. De øvrige lægemidler er ikke klinisk ligestillede med ovenstående, og fingolimod og ocrelizumab blev i behandlingsvejledningen givet kategorien ”overvej”, mens cladribin blev givet kategorien ”anvend ikke rutinemæssigt”. 

 

Der anbefales i prioriteret rækkefølge: 

1. valg (anvend til 80 % af patienterne) natalizumab (Tysabri) intravenøst 300 mg hver 4. uge 

2. valg ocrelizumab (Ocrevus) intravenøst 600 mg hver 6. måned 

3. valg fingolimod (Gilenya) oralt 0,5 mg daglig 

4. valg cladribin (Mavenclad) oralt 1,75 mg/kg over to uger i år 1 og 2. Herefter ikke behov for cladribin i år 3 og 4. 

 

Derimod bør aktuelt ikke anvendes alemtuzumab (efter EMA anbefaling). 

 

Patienter, der er JC-virus antistof positive: 

Medicinrådet har vurderet, at fingolimod og ocrelizumab er ligeværdige og kan ligestilles som mulige 1. valg til JCV-positive patienter med attakvis multipel sklerose i anden linje, og som opfylder kriterierne for opstart. Cladribin (grå markering) er ikke klinisk ligestillet med ovenstående og blev i behandlingsvejledningen givet kategorien ”anvend ikke rutinemæssigt”. 

 

Der anbefales i prioriteret rækkefølge: 

1. valg (anvend til 80 % af patienterne) ocrelizumab (Ocrevus) intravenøst 600 mg hver 6. måned 

2. valg fingolimod (Gilenya) oralt 0,5 mg daglig. 

3. valg cladribin (Mavenclad) oralt 1,75 mg/kg over to uger i år 1 og 2. Herefter ikke behov for cladribin i år 3 og 4. 

 

På grund af risikoen for udvikling af PML kan det som hovedregel ikke anbefales at starte behandling med natalizumab hos JC-virus antistof positive patienter, og behandling udover 12-24 måneder hos JC-virus antistof positive patienter må generelt frarådes. 

 

Derimod bør alemtuzumab ikke anvendes som første præparat (EMA anbefaling).  

 

Se i øvrigt også midler mod multipel (dissemineret) sklerose.  

Patienter med sygdomsaktivitet eller uacceptable bivirkninger under behandling med svagere virkende præparater (1. linje-behandling)

Patienter med sygdomsgennembrud på den aktuelle svagere virkende behandling (1. linje-behandling) bør skifte til et kraftigt virkende præparat (2. linje-præparat) som anført ovenfor. 

 

EMA og lægemiddelstyrelsen har i 2019 udsendt nye retningslinier vedrørende behandling med alemtuzumab: 

Alemtuzumab bør kun anvendes hos patienter med højaktiv sygdom trods et fuldstændigt og tilstrækkeligt behandlingsforløb med mindst én sygdomsmodificerende behandling (DMT) eller til patienter med hurtigt udviklende, svær attakvis multipel sklerose defineret ved to eller flere invaliderende attakker på ét år og med en eller flere gadolinium-opladende læsioner ved MR-scanning eller en signifikant stigning i T2-læsionsbyrden sammenlignet med en tidligere nylig MR-scanning. 

Supplerende kontraindikationer er: 

● alvorlig aktiv infektion indtil fuld remission 

● ukontrolleret hypertension 

● dissektion af cerebral arterie i anamnesen 

● apopleksi i anamnesen 

● angina pectoris eller myokardieinfarkt i anamnesen 

● kendt koagulopati eller samtidig behandling med antitrombotiske eller antikoagulerende lægemidler 

● andre samtidige autoimmune sygdomme (ud over MS) 

 

Alemtuzumab bør kun gives på et hospital med klar adgang til intensivafdeling og specialister, der kan håndtere alvorlige bivirkninger, da der kan opstå alvorlige reaktioner som f.eks. myokardieiskæmi eller myokardieinfarkt, cerebral eller pulmonal blødning under eller kort tid efter infusionen. Patienten skal monitoreres tæt og informeres om at kontakte lægen, hvis der opstår tegn eller symptomer på en alvorlig bivirkning kort tid efter infusionen. 

 

Patienter med betydende bivirkninger på nuværende svagere virkende behandling (1. linje-behandling) anbefales: 

  • Til patienter i behandling med interferon beta eller glatirameracetat, at skifte til teriflunomid 14 mg oralt daglig eller dimethylfumarat 240 mg 2 gange daglig, idet dog kvinder, der planlægger graviditet inden for de nærmeste år, bør vælge dimethylfumarat.
  • Til patienter, der har betydende bivirkninger på behandling med teriflunomid, at skifte til dimethylfumarat eller alternativt et interferon-beta præparat eller glatirameracetat.
  • Til patienter, der har betydende bivirkninger på behandling med dimethylfumarat, at skifte til teriflunomid eller alternativt et interferon-beta præparat eller glatirameracetat.

 

Patienter med sygdomsaktivitet eller uacceptable bivirkninger under behandling med kraftigt virkende præparater (2. linje-behandling)

Patienter med sygdomsgennembrud eller med bivirkninger på en kraftigt virkende behandling (2. linje-behandling). 

  • Patienter med sygdomsgennembrud eller uacceptable bivirkninger under behandling med fingolimod, natalizumab, ocrelizumab, cladribin eller alemtuzumab kan behandles med en af de andre kraftigt virkende behandlinger under iagttagelse af retningslinjerne anført ovenfor.

Behandling af primær og sekundær progressiv MS

Primær progressiv multipel sklerose 

Patienter med tidlig primær progressiv multipel sklerose (PPMS) defineret ved sygdomsvarighed, graden af handicap samt radiologiske fund, der er karakteristiske for inflammatorisk aktivitet, kan behandles med ocrelizumab. 

Ocrelizumab reducerer risikoen for sygdomsprogression med 24 % i forhold til placebo. 

 

Medicinrådet har vurderet, at ocrelizumab giver en lille klinisk merværdi for voksne patienter til og med 45 år med primær progressiv multipel sklerose, sammenlignet med placebo (meget lav evidenskvalitet). 

 

Medicinrådet anbefaler ocrelizumab som mulig standardbehandling til voksne patienter til og med 45 år med primær progressiv multipel sklerose (PPMS). Sygdomsvarighed må være højst 10 år for patienter med EDSS-score mellem 3-5 og højst 15 år for patienter med EDSS-score mellem 5-6,5.  

 

Se i øvrigt ocrelizumab til behandling af attakvis multipel sklerose mht. administration, bivirkninger og opfølgning af behandlingen. 

 

Sekundær progressiv multipel sklerose 

Interferon beta-1b medfører, hos patienter i tidlig fase af sekundær progressiv MS, der inden for de sidste 2 år har haft attakker eller hurtig progression af neurologiske udfaldssymptomer, reduktion af sygdomsaktivitet og -progression (se behandling af MS). Der er ikke påvist effekt af interferon beta ved fremskreden sekundær progressiv MS. 

 

Ved manglende effekt kan overvejes behandling med mitoxantron. 

Referencer

5002. Sorensen PS, Sellebjerg F, Hartung HP et al. The apparently milder course of multiple sclerosis: changes in the diagnostic criteria, therapy and natural history. Barin. 2020 (in press); , (Lokaliseret 29. maj 2020)

 

3432. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria.. Lancet Neurol. 2018; 17(2):162-73, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29275977 (Lokaliseret 16. marts 2018)

 

3433. Montalban X, Gold R, Thompson AJ et al. ECTRIMS/EAN guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2018; 25(2):215-37, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29352526 (Lokaliseret 16. marts 2018)

 

3430. Hauser SL, Bar-Or A, Comi G. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017; 376(3):221-34, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28002679 (Lokaliseret 1. juli 2019)

 

3431. Montalban X, Hauser SL, Kappos L. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017; 376(3):209-20, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28002688 (Lokaliseret 1. juli 2019)

 

3122. Comi G, Radaelli, Soelberg Sørensen P. Evolving concepts in the treatment of relapsing multiple sclerosis. Lancet. 2016; , https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27889192 (Lokaliseret 20. marts 2017)

 

2620. Vermersch P, Czlonkowska A, Grimaldi LM et al. Teriflunomide versus subcutaneous interferon beta-1a in patients with relapsing multiple sclerosis: a randomised, controlled phase 3 trial. Mult Scler. 2014; 20(6):705-16, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24126064 (Lokaliseret 24. maj 2016)

 

2741. Calabresi PA, Kieseier BC, Arnold DL, et al. Pegylated interferon β-1a for relapsing-remitting multiple sclerosis (ADVANCE): a randomised, phase 3, double-blind study. Lancet Neurol. 2014; 13(7):657-65, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24794721 (Lokaliseret 24. maj 2016)

 

3127. Calabresi PA, Raude EW, Goodin D et al. Safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2014; 13(6):545-56, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24685276 (Lokaliseret 20. marts 2017)

 

4683. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology. 2014; 83:278-86, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24871874 (Lokaliseret 21. august 2019)

 

3125. Lublin FD, Cofield SS, Cutter GR et al. Randomized study combining interferon and glatiramer acetate in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2013; 73(3):327-40, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23424159 (Lokaliseret 20. marts 2017)

 

3128. Khan O, Rieckmann P, Boyko A el al. Three times weekly glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis. Ann Neurol. 2013; 73(6):705-13, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23686821 (Lokaliseret 15. juni 2017)

 

2311. Gold R, Kappos L, Arnold DL et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012; 367(12):1098-107, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22992073 (Lokaliseret 24. maj 2016)

 

2312. Fox RJ, Miller DH, Phillips JT et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012; 367(12):1087-97, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22992072 (Lokaliseret 24. maj 2016)

 

2618. Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012; 380:1829-39, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23122650 (Lokaliseret 24. maj 2016)

 

2619. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012; 380:1819-28, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23122652 (Lokaliseret 24. maj 2016)

 

2617. O'Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011; 365:1293-303, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21991951 (Lokaliseret 24. maj 2016)

 

1731. Cohen JA, Barkhof F, Comi G et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010; 362:402-15, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20089954 (Lokaliseret 24. maj 2016)

 

3126. Kappos L, Radue EW, O'Connor P el al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010; 362(5):387-401, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20089952 (Lokaliseret 20. marts 2017)

 

3429. Giovannoni G, Comi G, Cook S et al. A Placebo-Controlled Trial of Oral Cladribine for Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2010; 362(5):416-26, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28002679 (Lokaliseret 1. juli 2019)