Defekter i urinstofcyklus

Revideret: 26.08.2019

Forhøjet ammonium er resultatet af en defekt urinstofcyklus, som kan være forårsaget af erhvervede eller arvelige sygdomme. En erhvervet defekt opstår sekundært til leversygdom, mens de arvelige årsager inkluderer defekter i et af de seks enzymer i urinstofcyklus samt sygdomme, herunder organiske acidæmier, ved hvilke der dannes metabolitter, der inhiberer cyklus. De hyppigste af urinstofcyklusenzymdefekterne er ornithintranskarbamylasedefekt, carbamylfosfatsyntetasedefekt samt argininosuccinatsyntasedefekt. For alle disse defekter forekommer neonatal debut ofte, men debut kan ses i alle aldre. 

De kliniske symptomer er primært forårsaget af hyperammoniæmi med encefalopati, koma og cerebralt ødem i de svære tilfælde, mens der ved de senere debuterende ofte mildere tilfælde ses intermitterende neurologiske og psykiatriske problemer samt gastro-intestinale og hepatiske symptomer, og på længere sigt kan psykomotorisk retardering udvikles.  

Diagnostik

Tidlig diagnose er essentiel, fordi der er sammenhæng mellem varigheden, hyppigheden samt graden af hyperammoniæmi og prognosen. Der screenes ikke rutinemæssigt for sygdommene, og kun argininosuccinat-lyase-defekt indgår i det danske neonatal screeningsprogram. Ved mistanke stilles diagnosen ved at måle ammonium efterfulgt af måling af urin-orotsyre og plasma-aminosyrer samt molekylærgenetisk udredning. 

Behandlingsvejledning

Behandlingen kan bestå af følgende elementer: 

  • Diætetisk proteinrestriktion med supplement af essentielle aminosyrer
  • Tilskud af arginin, der virker katalyserende på urinstofcyklus (ekskl. arginasemangel)
  • Øgning af nitrogenudskillelsen ved anvendelse af alternativ metabolisme (se nedenfor)
  • Cargluminsyretilskud til patienter med N-acetylglutamatsyntasemangel, der resulterer i N-acetylglutamat (NAG)-mangel. Bruges også til organiske acidæmier med hyperammoniæmi. Cargluminsyre er en analog til NAG, som aktiverer karbamoylfosfatsyntetase, det første trin i urinstofcyklus
  • Levertransplantation kan blive nødvendig hos nogle patienter.

 

En øgning af nitrogenudskillelsen kan opnås ved anvendelse af natriumfenylbutyrat (Ammonaps®) eller natriumbenzoat (fremstilles magistrelt). Natriumbenzoat konjugeres med glycin til hippurat, og natriumfenylbutyrats aktive metabolit, fenylacetat, konjugeres med glutamin til fenylacetylglutamin. Konjugaterne udskilles begge i urinen, hvormed kroppen kan udskille nitrogen i glycin og glutamin uden om urinstofcyklus.
Ovenstående behandlingsregime reducerer hyppigheden og graden af hyperammoniæmiske kriser og forbedrer dermed prognosen, om end betydelig morbiditet består, såfremt behandlingen ikke kan indledes meget tidligt. 

 

Bemærk: Behandlingen er en specialistopgave og bør forestås af læger med særligt kendskab til metaboliske sygdomme med hyperammoniæmi. 

Referencer

4687. Stepien KM, Geberhiwot T, Hendriksz CJ et al. Challenges in diagnosing and managing adult patients with urea cycle disorders. J Inherit Metab Dis. 2019; , https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30932189 (Lokaliseret 26. august 2019)
 
4688. Buerger C, Garbade SF, Dietrich Alber F et al. Impairment of cognitive function in ornithine transcarbamylase deficiency is global rather than domain-specific and is associated with disease onset, sex, maximum ammonium, and number of hyperammonemic events. J Inherit Metab Dis. 2019; 42(2):243-53, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30671983 (Lokaliseret 26. august 2019)
 
3195. Berry SA, Lichter-Konecki U, Diaz GA et al. Glycerol phenylbutyrate treatment in children with urea cycle disorders: pooled analysis of short and long-term ammonia control and outcomes. Mol Genet Metab. 2017; 112(1):17-24, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24630270 (Lokaliseret 12. september 2017)
 
2062. Häberle J, Boddaert N, Burlina A et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis. 2012; , http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22642880 (Lokaliseret 12. maj 2016)