Penicilliner (β-laktamantibiotika)

J01C

Revideret: 10.09.2020

Følgende fire grupper af principielt forskellige penicilliner anvendes: 

  • β-laktamase-sensitive penicilliner (benzylpenicillin og phenoxymethylpenicillin).
  • β-laktamase-stabile penicilliner. Virkning på penicillinasedannende stafylokokker (cloxacillin, dicloxacillin og flucloxacillin).
  • β-laktamase-stabil penicillin med virkning kun på gramnegative stave og Staphylococcus saprofyticus (mecillinam).
  • β-laktamase-sensitive penicilliner med udvidet spektrum: Virkning også på gramnegative stave (ampicillin, amoxicillin).
  • Penicilliner kombineret med β-laktamasehæmmere (amoxicillin i kombination med clavulansyre og piperacillin i kombination med tazobactam).

Anvendelsesområder

Indikationerne veksler fra gruppe til gruppe. I det følgende angives hovedretningslinjerne.  

β-laktamase-sensitive penicilliner

Benzylpenicillin 

 

Benzylpenicillin (penicillin G) anvendes fx til:  

  • Pneumoni
  • Pleuraempyem
  • Erysipelas
  • Endocarditis
  • Osteomyelitis
  • Artritis
  • Akutte livstruende infektioner, fx:
    • sepsis
    • meningitis.

 

hvor antibiotika skal indgives intravenøst for at sikre en hurtigt indsættende virkning og høje blodkoncentrationstoppe, som kan sikre en tilstrækkelig koncentration i infektionsfokus. Benzylpenicillin er ca. 10 gange så potent som phenoxymethylpenicillin og er ofte et rationelt valg ved utilstrækkelig effekt af phenoxymethylpenicillin. 

 

Ved subakut bakteriel endocarditis, der er forårsaget af α-hæmolytiske eller non-hæmolytiske streptokokker, bør penicillin anvendes i kombination med et aminoglykosid.  

Phenoxymethylpenicillin

Phenoxymethylpenicillin (penicillin V) anvendes ved infektioner, hvor oral behandling er tilstrækkelig, fx akut otitis media, akut tonsillitis, akut rhinosinuitis og pneumoni.  

Erythema migrans, forårsaget af Borrelia burgdorferi, kan også behandles med phenoxymethylpenicillin. 

Da absorptionen af phenoxymethylpenicillin kan være meget langsom og variabel, bør det aldrig anvendes ved akutte livstruende infektioner.  

β-laktamase-stabile penicilliner

Penicillinasestabile penicilliner  

Anvendes til behandling af infektioner, bortset fra meningitis, der er forårsaget af Staphylococcus aureus, som danner penicillinase. 

Stafylokokinfektioner i centralnervesystemet, fx meningitis, bør ikke behandles med penicillinasestabile penicilliner på grund af stoffernes ringe penetration. Til sådanne infektioner kan vælges fx cefuroxim. 

Peroperativ profylakse ved ortopæd-, thorax- og neurokirurgiske operationer med særlig risiko for stafylokokinfektioner. 

 

β-laktamase-stabil penicillin med virkning kun på gramnegative stave og Staphylococcus saprofyticus  

Mecillinam 

Mecillinam er relativ stabilt over for de fleste β-laktamaser, også dem med udvidet spektrum - ESBL (Extended Spectrum β-Lactamase) - og kan derfor forsøges anvendt til behandling af infektioner med ESBL-producerende bakterier.  

Pga. den høje koncentration i urinen er det velegnet til behandling af urinvejsinfektioner. 

 

Pivmecillinam
Det orale prodrug af mecillinam kan anvendes ved urinvejsinfektioner pga. den høje koncentration i urinen og ved infektioner med Yersinia enterocolitica og Shigella species.  

Penicilliner med udvidet spektrum

Penicilliner med virkning også på gramnegative stave 

Ampicillin og amoxicillin 

Ampicillin og amoxicillin bør fortrinsvis anvendes ved infektioner, hvor der er behov for at behandle med et pencillin med udvidet spektrum, da de giver anledning til en forøget, uønsket effekt på kroppens mikrobiota sammenlignet med benzylpenicillin og phenoxymethylpenicillin. 

Pga. den høje koncentration i urinen er disse penicilliner meget velegnede til behandling af urinvejsinfektioner forårsaget af følsomme bakterier. 

Pga. den relativt høje koncentration i galden kan penicilliner med udvidet spektrum også anvendes til behandling af cholecystitis og cholangitis - i kombination med et aminoglykosid. 

 

Ampicillin absorberes dårligt fra tarmkanalen, hvorfor pivampicillin (oralt prodrug af ampicillin) eller amoxicillin bør foretrækkes ved oral behandling. 

 

Ulcussygdomme med forekomst af Helicobacter pylori kan behandles med amoxicillin i kombination med metronidazol og en syrepumpehæmmer, bismuthsubcitrat eller en H2-receptorantagonist.
Se endvidere Helicobacter pylori

Penicilliner kombineret med β-laktamasehæmmere

Amoxicillin i kombination med clavulansyre 

Kan anvendes ved infektioner, der er forårsaget af β-lactamaseproducerende stammer. Amoxicillin/clavulansyre kan ved ukendt ætiologi benyttes efter piperacillin/tazobactam, når man ønsker skift fra i.v. til oral administration. Ved kendt ætiologi kan ofte skiftes til smallere specifik behandling, fx phenoxymethylpenicillin eller amoxicillin. 


Piperacillin i kombination med tazobactam 

Kan anvendes ved alvorlige infektioner, fx som initialbehandling ved sepsis og ved komplicerede intraabdominale infektioner, der er forårsaget af Pseudomonas aeruginosa og andre gramnegative stave med specifik følsomhed over for piperacillin i kombination med tazobactam, fx visse Proteus spp., eventuelt i kombination med aminoglykosider eller fluorquinoloner (21). Piperacillin i kombination med tazobactam har også effekt over for stafylokokinfektioner og infektioner forårsaget af streptokokker. 

Nedsat lever- og/eller nyrefunktion

Amoxicillin/clavulansyre er kontraindiceret ved stærkt nedsat leverfunktion, hvis patienten har haft icterus/nedsat leverfunktion i forbindelse med tidligere behandling. 

Alle andre penicilliner kan anvendes ved nedsat lever- og/eller nyrefunktion. 

 

Der henvises til de enkelte præparatbeskrivelser for yderligere information vedr. brug ved nedsat lever- og/eller nyrefunktion. 

Kontraindikationer

  • Alle:
    • Penicillinallergi
    • Svære overfølsomhedsreaktioner over for andre β-laktamantibiotika.
  • Amoxicillin, Ampicillin, Amoxicillin+clavulansyre:
    • Mononukleose.

Patientsikkerhed

Det skal bemærkes, at penicillin cave dækker alle penicilliner (inkl. kombinationspræparater).  

Bivirkninger

Penicillinpræparater tåles sædvanligvis godt. 

Allergiske reaktioner er de hyppigste bivirkninger og væsentligt hyppigere efter indgift af ampicillin og amoxicillin end efter indgift af de øvrige penicilliner. Hyppigst forekommer hududslæt, sjældnere drug fever, urticaria og anafylaktisk reaktion. Alvorlige anafylaktiske reaktioner ses hyppigst efter intravenøs eller intramuskulær behandling, men kan forekomme - om end meget sjældent - efter oral indgift. 

Såfremt patienten tidligere har haft TEN (toksisk epidermal nekrolyse), Stevens-Johnsons syndrom eller andre livstruende reaktioner på β-laktamantibiotika, herunder vaskulitis, AGEP (acute generalized exanthematous pustulosis) eller DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), bør β-laktamantibiotika ikke anvendes. 

I en akut situation er behandling med 3. generations cefalosporiner (fx ceftriaxon og ceftazidim) ikke kontraindiceret, da den terapeutiske gevinst, i forhold til alternative regimer uden β-laktamantibiotika, overstiger risikoen for anafylaksi. Dette gælder også i tilfælde af IgE-medieret allergi. Ved en alvorlig penicillinreaktion med svær urticaria, luftvejs- eller kredsløbspåvirkning anbefales forsigtighed inkl. anafylaksiberedskab. 

 

Der er krydsallergi mellem alle penicilliner. 

En særlig form for allergisk reaktion, som viser sig ved nefrotoksicitet med papilnekrose, ses i sjældne tilfælde. Denne bivirkning ses især hos børn og unge efter 1-2 ugers behandling. 


Neurotoksiske reaktioner, hyppigst i form af kramper, kan forekomme ved intravenøs indgift af meget store doser benzylpenicillin (over 40 mill. IE), især ved nedsat nyrefunktion.  

 

Hypokaliæmi og alkalose ses efter meget store doser og kan forklares ved, at natriumsalte af penicilliner griber ind i ionombytningen i de distale nyretubuli. 


Ved anvendelse af store doser cloxacillin til ældre er der set stigning i P-kreatinin. Det samme gælder formentlig også for det beslægtede flucloxacillin. 


Trombocytopeni, leukopeni, erytrocytopeni og hæmolytisk anæmi - muligvis på allergisk basis - forekommer i sjældne tilfælde. Disse reaktioner ses især ved behandling med meget store doser og under længerevarende behandling med penicilliner, og de kan opstå op til 14 dage efter behandlingens ophør og er reversible.  

 

Det er vigtigt, at patienter med hududslæt, der er opstået under en ampicillinbehandling (ampicillin-rash), ikke umiddelbart benævnes penicillinallergikere, medmindre udslættet under fortsat behandling udvikler sig til urticaria, eller andre type 1-reaktioner opstår. Hvis udslættet forsvinder under fortsat ampicillinbehandling eller skift til penicillin, har patienten ikke penicillinallergi. Et sådant ampicillin-rash ses ofte hos patienter med mononukleose, der behandles med ampicillin.  

 

Hvis en patient med angiven allergi har fået et penicillinpræparat og ikke har reageret på dette, er patienten ikke penicillinallergiker. 

 

Intramuskulær tilførsel af β-laktamantibiotika i store doser kan føre til muskelnekrose. Parenteral tilførsel af store doser bør derfor gives intravenøst. Ved intramuskulær adminstration anvendes lidocainholdig opløsningsvæske.  

 

Både oral og parenteral behandling med ampicillin og andre penicilliner med udvidet spektrum kan give dysbiosis (ubalance i tarmfloraen) med diarré og i sjældne tilfælde pseudomembranøs enterocolitis, forårsaget af Clostridioides difficile. Dette gælder ikke pivmecillinam, som er et prodrug og derfor ikke påvirker tarmfloraen og floraen på hud og slimhinder (364)

Graviditet

Penicilliner betragtes generelt som sikre at anvende under graviditet, se præparatbeskrivelserne.

Farmakodynamik

Vedrørende virkemåde og resistensforhold henvises til Antibiotika virkemåde og resistens

Mikrobiologisk virkningsspektrum

Benzylpenicillin og phenoxymethylpenicillin 

  • Benzylpenicillin (G-penicillin)
    Virker baktericidt på grampositive kokker (pneumokokker og β-hæmolytiske streptokokker og Staphylococcus aureus, som ikke danner penicillinase), grampositive stave (Clostridium spp., Bacillus anthracis, Corynebacterium spp. og Actinomyces spp.), gramnegative diplokokker (Neisseria meningitidis og nogle stammer af Neisseria gonorrhoeae), visse gramnegative stave (fx Pasteurella spp. og Capnocytophaga spp.) og over for Treponema pallidum og Borrelia burgdorferi. Over for de fleste følsomme grampositive bakterier er benzylpenicillin det antibiotikum, som har den højeste aktivitet (MIC ca. 0,05 mikrogram/ml).
  • Phenoxymethylpenicillin (V-penicillin)
    Har et antibakterielt spektrum som benzylpenicillins, men har mindre aktivitet, dvs. noget højere MIC-værdier for de fleste ovenfor nævnte bakterier.

Penicillinasestabile penicilliner med virkning på penicillinasedannende stafylokokker 

  • De penicillinasestabile penicilliner, cloxacillinog flucloxacillin , er ca. 10 gange mindre aktive i form af 10 gange højere MIC-værdier end benzylpenicillin over for grampositive bakterier og er derfor kun indicerede ved infektioner med penicillinaseproducerende stafylokokker. Penicillin foretrækkes derfor til behandling af penicillin-følsomme stafylokokker. Cloxacillin er mere stabilt over for stafylokokkers β-laktamase end flucoxacillin (1888), hvilket anses som en årsag til muligt svigt af sidstnævnte ved behandling af stafylokokker med høj β-laktamase produktion, men dette er ikke klinisk valideret.

Ampicillin, Amoxicillin og Mecillinam 

  • Ampicillin og Amoxicillin har en større effekt (dog ca. 10 gange lavere MIC-værdi end phenoxymethylpenicillin) på penicillinfølsomme stammer af Haemophilus influenzae og har desuden effekt på Proteus mirabilis, E. coli, Enterococcus faecalis og Helicobacter pylori. Virkningen på de grampositive bakterier er på niveau med benzylpenicillins og muligvis bedre end effekten af phenoxymethylpenicillin pga. mere stabil absorption.
  • Mecillinam virker på gramnegative stave som fx E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp. og Yersinia spp. Mecillinam er aktivt over de fleste ESBL (extended spectrum beta-laktamase)-producerende E.coli, der ses i Danmark, og kan derfor anvendes til behandling af urinvejsinfektion forårsaget af disse bakterier. Mecillinam har ikke tilstrækkelig effekt på hverken grampositive bakterier (bortset fra penicillinfølsomme stammer af S. aureus eller S. saprophyticus) eller anaerobe bakterier. Mecillinam vil således i almen praksis have effekt på de fleste bakterier, som forårsager urinvejsinfektioner.

 

Penicilliner kombineret med β-laktamasehæmmere 

Der findes to penicillin-præparater, som ud over et ß-laktamantibiotikum indeholder en ß-laktamasehæmmer (hhv. clavulansyre og tazobactam), der binder sig irreversibelt til β-laktamaser og derved inaktiverer disse enzymer. 

  • Clavulansyre , som er et penicillinlignende stof, indgår i en fast kombination med amoxicillin. Clavulansyre har i sig selv kun en ringe antibakteriel aktivitet. Ved samtidig oral indgift med amoxicillin kan kombinationen virke lige så godt på β-laktamaseproducerende bakterier, som amoxicillin virker på de tilsvarende bakterier uden β-laktamaseproduktion. Clavulansyre hæmmer ESBL, men dog ikke alle β-laktamaser. Kombinationen er effektiv ved infektioner forårsaget af β-laktamaseproducerende Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis og Neisseria gonorrhoeae.
  • Tazobactam , som er en β-laktamasehæmmer, findes i kombination med piperacillin, og præparatet virker på Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. og en del stammer af Proteus spp., E. coli (inklusive mange ESBL-producerende E. coli), Klebsiella spp. og Enterobacter spp., som er resistente over for ampicillin. Piperacillin/tazobactam virker også på Enterococcus faecalis og Bacteroides fragilis og på dicloxacillinfølsomme stafylokokker. Tazobactam hæmmer ikke alle β-laktamaser.

Resistens

Resistens over for penicillin kan dels være betinget af en β-laktamase, som nedbryder penicillin (penicillinase), dels være en genuin penicillinresistens. 

Se Antibiotika virkemåde og resistens

Farmakokinetik

Absorptionen sker hurtigt, men er ufuldstændig, undtagen for amoxicillin, pivampicillin og pivmecillinam, som er lipofile og derfor absorberes næsten fuldstændigt. Biotilgængeligheden for ampicillin er ca. 40%, og derfor foretrækkes amoxicillin og pivampicillin til oral behandling.
Penicilliner fordeles hurtigt i organismen, og deres intracellulære penetration er tilpas høj til, at fx cloxacillin virker på intracellulære stafylokokker (1478). De passerer kun i ringe grad blod-hjernebarrieren, undtagen når denne er inflammeret, og de trænger kun vanskeligt ind i abscesser og i ekssudater. Penicillin passerer placenta i tilstrækkelig grad til, at der kan opnås terapeutiske koncentrationer i fosteret. Cloxacillin, dicloxacillin og flucloxacillin er meget proteinbundne, hvorfor de skal doseres i gramdoser (mindst 1 g x 3).  

Referencer

2296. Grayson ML, Cosgrove SE, Crowie S et al. Kucers' The Use of Antibiotics - A Clinical Review of Antibacterial, Antifungal and Antiviral Drugs. CRC Press. 2018; 7th Edition, https://www.crcpress.com/Kucers-The-Use-of-Antibiotics-A-Clinical-Review-of-Antibacterial-Antifungal/Grayson-Cosgrove-Crowe-Hope-McCarthy-Mills-Mouton-Pater-son/p/book/9781498747950 (Lokaliseret 2. juli 2019)

 

1478. Sandberg A, Hessler JH, Skov RL et al. Intracellular activity of antibiotics against Staphylococcus aureus in a mouse peritonitis model. Antimicrob Agents Chemother. 2009; 53:1874-83, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19223616 (Lokaliseret 19. maj 2016)

 

364. Sullivan Å, Edlund C, Svenungsson B et al. Effect of perorally administered pivmecillinam on the normal oropharyngeal, intestinal and skin microflora. J Chemother. 2001; 13(3):299-308, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11450889 (Lokaliseret 19. maj 2016)

 

1888. Frimodt-Møller N, Rosdahl VT, Sørensen G, et al. Relationship between penicillinase production and the in vitro activity of methicillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin and cephalothin against Staphylococcus aureus strains of different phage patterns and penicillinase activity. J Antimicrob Chemother. 1986; 8:27-33, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3489704 (Lokaliseret 19. maj 2016)

 
 
 
Gå til toppen af siden...