Thiouracilderivater og imidazolderivater

H03B

Revideret: 29.01.2019
Disse farmaka modvirker dels iltningen af iodid til iod, hvorved indbygningen af iod i thyroglobulinmolekylet forhindres, dels hæmmes kobling af mono- og diiodtyrosin til liothyronin og levothyroxin. Samtidig indtræder en ændring i thyroglobulinmolekylets sammensætning, idet dette bliver mere iodfattigt og lav-molekylært. Thiouracilderivaterne har tillige en hæmmende virkning på deiodering af levothyroxin til liothyronin i de perifere væv.

Anvendelsesområder

Langtidsbehandling af tyrotoksikose, Basedows sygdom (Graves' sygdom), især tilfælde med mindre, diffus struma eller uden struma. Efter 0,5-1,5 års behandling varierer recidivfrekvensen ved behandlingens ophør fra 30 til 60% og er i høj grad relateret til cigaretrygning, persisterende TSH-receptorstimulerende antistoffer, kirtelstørrelse, høj serum T3/T4-ratio og tilstedeværelse af Graves’ orbitopati (exophtalmus). Bruges som forbehandling til behandling med radioaktivt iod eller til operation. Nedsætter dog, for især propylthiouracils vedkommende, effekten af radioaktivt iod, men kan mindske risikoen for post-radioaktivt iod-udløst lavt stofskifte (3178)

Præparatvalg

Imidazoler er førstevalg, og propylthiouracil (PTU) er andenvalgspræparat, hvilket skyldes, at bivirkningerne er hyppigere og ofte idiosynkratiske ved behandling med PTU. 

Nedsat lever- og/eller nyrefunktion

Kontraindikationer ved nedsat leverfunktion 

Stof  

Kontraindiceret ved:  

Carbimazol 

Svært nedsat leverfunktion. 

Propylthiouracil 

Ikke kontraindiceret ved nedsat leverfunktion. 

Thiamazol 

Ikke kontraindiceret ved nedsat leverfunktion. 

Se i øvrigt præparatbeskrivelserne. 

Bivirkninger

Ses hos 5-10% af patienterne. Smagsforstyrrelser ses kun ved thiouracilderivater. Hvis der optræder bivirkninger efter et thiouracilpræparat, bør der skiftes til et imidazolderivat og vice versa (da der ikke er krydsallergi mellem thiouracilderivater og imidazolderivater), medmindre der er tale om agranulocytose eller medikamentel hepatitis (ca. 0,1%), som bør medføre radioaktiv iodbehandling eller strumektomi. Udslæt ses ofte tidligt i behandlingen, mens agranulocytose optræder mere uforudsigeligt. Bivirkninger af imidazolderivater er sandsynligvis dosisafhængige, hvorfor der generelt tilrådes doser på < 30 mg i døgnet, mens dette ikke er påvist ved propylthiouracil. FDA anbefaler monitorering af leverfunktionen, specielt de første 6 måneder af behandling, men effekten af en sådan monitorering er omdiskuteret, og der er i Danmark enighed om ikke at monitorere med henblik på hverken bloddyskrasier eller leverfunktionspåvirkning, medmindre der er symptomer eller tegn på knoglemarvs- eller leverpåvirkning, eller ved carbimazolbehandling, hvor svært nedsat leverfunktion er en kontraindikation. 

Graviditet

Behandling af gravide med antithyroide midler er en specialistopgave. Generelt bør der anvendes lavest mulig dosis med følgende behandlingsmål: TSH lavt i normalområdet og T4 højt i normalområdet. Månedlig kontrol af thyroideaparametre anbefales. Ved behov for doser på mere end 300 mg propylthiouracil eller 20 mg af et imidazolpræparat anbefales generelt thyroidektomi, helst i 2. trimester. Dette begrundes med den øgede risiko for neonatal hypotyroidisme. Kombinationsbehandling med levothyroxin frarådes ligeledes på grund af en øget risiko for føtal hypotyroidisme. Dette skyldes at propylthiouracil og imidazolpræparaterne passerer placenta i højere grad end levothyroxin. 

 

Ubehandlet hyperthyroidisme under graviditet er forbundet med en væsentlig øget risiko for uønsket fosterpåvirkning inklusive spontanabort, fosterdød og præmatur fødsel. 

 

Den terapeutiske strategi ved behandling under graviditet er fortsat genstand for diskussion: 

 

Der er systematiske data for mere end 15.000 gravide eksponeret for propylthiouracilderivater og mere end 6.000 gravide eksponeret for imidazolpræparater tidligt i graviditeten. Mere end 2.000 har været skiftet fra et imidazol til propylthiouracil i løbet af 1. trimester. I disse studier er der overordnet set en noget øget risiko for misdannelser af størrelsesordenen 4-7% for propylthiouracil og 7-9% for carbimazol/thiamazol. Opgørelsen af disse data er dog i de store datasæt foretaget på en måde, som ikke tvangsfrit tillader sammenligning med andre data i litteraturen, idet samtlige kodede misdannelser er talt med. Dette er ikke standard inden for denne type af studier, da der på denne måde medregnes mange mindre defekter, som i nogle tilfælde ikke kan defineres som en egentlig misdannelse, fx rententio testis, epicantus og laryngeal stridor. 

 

For imidazolpræparater er der beskrevet en øget risiko for en særlig gruppe af misdannelser: Aplasia cutis, choanal atresi, esophagus atresi og omphalocele. Der er ikke tvivl om, at dette signal er reelt, men den absolutte risiko er i disse to opgørelser lav, omkring 1,5%. 

 

For propylthiouracil er mild neonatal hypotyroidisme beskrevet i nogle studier med en frekvens på omkring 10%. 

 

For imidazolpræparater er der, i en række kasuistikker og i to større epidemiologiske studier, beskrevet en øget risiko for en særlig gruppe af misdannelser: Aplasia cutis, choanal atresi, esophagus atresi og omphalocele. Der er ikke tvivl om, at dette signal er reelt, men den absolutte risiko er i disse to opgørelser lav, omkring 1,5%. 

 

Patienter, som påtænker graviditet og er i imidazol-behandling, eller patienter som diagnosticeres i 1. trimester, bør behandles med PTU. Det er uændret omdiskuteret, om velbehandlede patienter bør skiftes fra et imidazol til PTU (ved konstatering af graviditet) eller vice versa (ved overgang fra 1. til 2. trimester) under graviditeten. 2017 guidelines fra det Amerikanske Thyroideaselskab (ATA) (3177) anbefaler en ret kompleks algoritme med valg af behandling i henhold til trimester og i forhold til, om der er tale om en nydiagnosticeret eller aktuelt behandlet tilstand. Anbefalingerne er dog eksplicit med forbehold for lav grad af evidens.  

Medicin.dk finder ikke, at der er god evidens for at skifte behandling af en klinisk velbehandlet hyperthyroid patient under graviditeten. Såfremt denne tilgang vælges, bør det hvile på en vurdering hos den konkrete patient, hvor man bør inddrage risikoen for dysregulering ved præparatskift. 

Amning

Antithyroidbehandling er ikke kontraindiceret under amning, idet lægemidlerne i de normalt benyttede doser ikke er fundet at påvirke barnets thyroideafunktion. 

Præparater

Indholdsstof Navn og firma Dispform og styrke Pakning Pris DDD
Carbimazol Neo-Mercazole®
Amdipharm
overtrukne tabletter  5 mg 100 stk.   23,62
Carbimazol Neo-Mercazole®
Amdipharm
overtrukne tabletter  5 mg 100 stk.   23,64
Propylthiouracil Propyltiouracil "Medic"
Meda
tabletter  100 mg 100 stk.   2,12
Thiamazol Thiamazol "2care4"
Parallelimport
tabletter  5 mg 50 stk. (blister)   3,88
Thiamazol Thiamazol "2care4"
Parallelimport
tabletter  5 mg 100 stk. (blister)   1,91
Thiamazol Thiamazol "Paranova"
Parallelimport
tabletter  5 mg 100 stk. (blister)   5,75
Thiamazol Thiamazole "Uni-Pharma"
Orifarm Generics
tabletter  5 mg 100 stk. (blister)   1,00
Thiamazol Thycapzol®
Sandoz
tabletter  5 mg 125 stk.   1,00
Thiamazol Unimazole
Parallelimport
tabletter  5 mg 90 stk. (blister)   4,61
Thiamazol Unimazole
Parallelimport
tabletter  5 mg 120 stk. (blister)   6,78
Thiamazol Unimazole
Parallelimport
tabletter  5 mg 60 stk. (blister)   8,23

Referencer

4196. Kahaly GJ, Bartalena L, Hegedüs L et al. 2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves' Hyperthyroidism. Eur Thyroid J. 2018; 7:167-86, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30283735 (Lokaliseret 25. januar 2019)
 
4197. Seo GH, Kim TH, Chung JH. Antithyroid Drugs and Congenital Malformations: A Nationwide Korean Cohort Study. Ann Intern Med. 2018; 168:405-13, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29357398 (Lokaliseret 25. januar 2019)
 
4198. Andersen SL, Lönn S, Vestergaard P et al. Birth defects after use of antithyroid drugs in early pregnancy: a Swedish nationwide study. Eur J Endocrinol. 2017; 177:369-78, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28780518 (Lokaliseret 25. januar 2019)
 
4199. Song R, Lin H, Chen Y. Effects of methimazole and propylthiouracil exposure during pregnancy on the risk of neonatal congenital malformations: A meta-analysis. PLoS One. 2017; 12, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28671971 (Lokaliseret 25. januar 2019)
 
4200. Khan I, Okosieme O, Lazarus J. Antithyroid drug therapy in pregnancy: a review of guideline recommendations. Expert Rev Endocrinol Metab. 2017; 12:269-78, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30058885 (Lokaliseret 25. januar 2019)
 
4201. Gianetti E, Russo L, Orlandi F et al. Pregnancy outcome in women treated with methimazole or propylthiouracil during pregnancy. J Endocrinol Invest. 2015; 38:977-85, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25840794 (Lokaliseret 25. januar 2019)
 
4202. Li H, Zheng J, Luo J et al. Congenital anomalies in children exposed to antithyroid drugs in-utero: a meta-analysis of cohort studies. PLoS One. 2015; 10, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25974033 (Lokaliseret 25. januar 2019)
 
4203. Andersen SL, Olsen J, Wu CS et al. Birth defects after early pregnancy use of antithyroid drugs: a Danish nationwide study. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98:4373-81, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24151287 (Lokaliseret 25. januar 2019)
 
4204. Akmal A, Kung J. Propylthiouracil, and methimazole, and carbimazole-related hepatotoxicity. Expert Opin Drug Saf. 2014; 13:1397-406, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25156887 (Lokaliseret 25. januar 2019)
 

3177. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid. 2017; 27(3):315-89, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28056690 (Lokaliseret 15. juni 2017)

 

3178. Walter MA, Briel M, Christ-Crain M et al. Effects of antithyroid drugs on radioiodine treatment: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2007; 10;334(7592):514, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17309884 (Lokaliseret 15. juni 2017)

 
 
 
Gå til toppen af siden...