Malaria

Revideret: 19.04.2018

Malaria forårsages af blodparasitter, hvor de fem human-patogene er:  

  • Plasmodium falciparum
  • Plasmodium vivax
  • Plasmodium ovale
  • Plasmodium malariae
  • Plasmodium knowlesi.

Infektion med P. falciparum er en akut livstruende tilstand. Der skal altid overvejes malaria som mulig årsag til feber hos patienter, der er hjemvendt fra malariaområder. 

Resistensforhold

Der eksisterer en række definitioner på resistens hos malaria-parasitter. Der findes ingen anvendelige laboratorietest til måling af resistens mod malariamidler. Resistens og følsomhed defineres derfor ud fra klinisk og parasitologisk effekt af behandlingen (2292)

 

  • P. falciparum
    I store områder af Asien, hele Afrika og i Amazonas er der betydelig resistens over for chloroquin. Chloroquin og chloroquinderivater som fx hydroxychloroquin anses derfor for obsolet som førstevalg til forebyggelse og behandling. I Thailands grænseområder til Cambodia og Myanmar (tidligere Burma) er der inden for de seneste år konstateret nedsat følsomhed for artemisininpræparater. I Afrika forekommer enkelte spredte tilfælde af mefloquinresistent og quininresistent P. falciparum. I Thailand og omkringliggende lande er der påvist udbredt mefloquin-resistens, og det vil ikke være muligt at forsyne gravide rejsende (efter første trimester) til disse områder med effektiv malariaprofylakse.
  • P. vivax
    Kan udvise nedsat følsomhed for primaquin. Visse stammer - især fra Indonesien, Papua Ny Guinea og senest rapporteret fra Afghanistan og Irak - udviser nedsat følsomhed over for primaquin, så det må gives i højere totaldosis for at opnå helbredelse. Fra samme område i Indonesien samt enkelte steder i Oceanien og Amazonas er der også fundet P. vivax-stammer med nedsat følsomhed for chloroquin og hydroxychloroquin.
  • P. ovale og P. malaria
    Begge regnes for chloroquinfølsomme, P.ovale har som P.vivax et hypnozoit stadie og bør efterbehandles med primaquin.
  • P. knowlesi
    Udbredt i SØ-Asien, er endnu ikke diagnosticeret i Danmark. Behandles med chloroquin og er som al malaria en specialistopgave.

Inddeling af malariamidler

Malariamidler inddeles efter deres angrebspunkt i malariaparasitternes livscyklus:  

  • Midler med virkning på leverstadierne
    • Ved virkning på de primære vævsskizonter i levercellerne opnås kausal profylakse mod Plasmodium falciparum. Det eneste i Danmark registrerede middel, der er effektivt over for leverstadierne, er en fast kombination af atovaquon og proguanil.
    • Primaquin er det eneste middel med virkning på såvel lever-schizonten som de hvilende leverstadier, hypnozoitter, af P. vivax og P. ovale og anvendes til radikal behandling. Da primaquin som et af få midler dræber gametocytten, der er den kønnede form af malariaparasitten og ansvarlig for smitten til myggen, er der håb om, at tillæg med primaquin til behandling i fremtiden vil udgøre et vigtigt bidrag til elimination af malaria.
  • Midler med virkning på blodskizonterne
    Til disse midler hører:
    • artemisininer (ikke markedsført i Danmark)
    • quinin (3576) (andre anvendelsesområder)
    • chloroquin (ikke markedsført i Danmark)
    • hydroxychloroquin
    • mefloquin (ikke markedsført i Danmark)
    • langsommere virkende midler:
      • pyrimethamin (3576) (ikke markedsført i Danmark)
      • tetracycliner (3576)
      • proguanil i kombination med atovaquon.

Behandlingsvejledning

Profylakse og behandling af malaria.  

Malariaprofylakse

Non-farmakologisk
Forebyggelsen af myggestik er vigtig, og konsekvent anvendelse af insekticidimprægnerede myggenet og midler med afskrækkende virkning på myg er et vigtigt supplement til kemoprofylakse. 

 

Globalt er anvendelse af insekticidimprægnerede myggenet blevet et værdifuldt instrument i bekæmpelse af myggebårne infektioner. Over 500 millioner insekticidimprægnerede myggenet er leveret til tropisk Afrika over den sidste 3-års-periode, og det skønnes, at 50% af alle i Afrika syd for Sahara er beskyttet af net. 

Rejsende til områder med malariatransmission anbefales at sove under myggenet, imprægneret med syntetiske pyrethroider. Malariamyg (Anopheles spp.) stikker især indendørs om natten, og imprægnerede myggenet giver derfor en basal beskyttelse. Imprægneringsmidler kan endvidere bruges til både beklædning og gardiner. De syntetiske pyrethroider, der anvendes til imprægnering, er mindre egnede til hudpåføring, både fordi virkningen kræver direkte kontakt med myg, og fordi de kan være irritanter for huden. 

 

DEET 

En række myggeafskrækkende midler kan anvendes udendørs. På verdensplan er det mest anvendte basismiddel DEET (Diethyl-toluamid). Midlet kan misfarve plast-produkter og opløse en række syntetiske stoffer, men DEET-holdige præparationer, der kan erhverves lokalt på mange malaria-endemiske lokalisationer, er et afprøvet og effektivt middel mod en række forskellige myg (og flåter). Som alle kemiske forbindelser vil en del absorberes igennem intakt hud, mere ved tynd og ung hud, og midler indeholdende DEET foreslås i en række lande kun anvendt til personer, der er fyldt 3 år. Det Amerikanske EPA fraråder ikke brug hos hverken små børn eller gravide. Deres beslutning er baseret på 60 års erfaring med midlet. Midlet regnes for effektivt i formuleringer, der indeholder mindst 15%, med bedring af effekt både på intensitet af mygge-afskrækning og længde af effekt af præparater med op til 30% DEET. 

 

Icaridin  

Her i landet kan først og fremmest erhverves icaridin-holdige præparater. I en række forsøg har præparater med icaridin været lige så effektive som DEET-holdige præparater som myggeafskrækkende middel. Icaridin har ikke DEET's uheldige kemiske profil med opløsning af plastik og syntetiske stoffer og er muligvis mindre lokal-irriterende.  

 

PMD 

Citron-eukalyptusolie indeholder den kemiske forbindelse PMD, og denne har i enkelte forsøg i malaria-endemiske områder demonstreret sin effekt som beskyttende middel. Midlet skal re-appliceres oftere end både Icaridin og DEET pga. kortere virkningstid. 

 

Farmakologisk 

I Danmark (som i WHO) sidestilles profylakse med atovaquon/proguanil, mefloquin og doxycyclin til områder med udbredt chloroquinresistens, herunder Tropisk Afrika.
Aktuelle anbefalinger om malariaprofylakse har indtil nu været udgivet årligt i EPI-NYT, Statens Serum Institut (SSI).
Den rejsende må gøres opmærksom på, at man kan få malaria på trods af alle forholdsregler. Hvis opholdet skal strække sig over længere tid i områder med høj risiko og vanskelig adgang til betryggende diagnose og terapi, kan der medbringes tabletter til selvbehandling.  

Malariabehandling

Alle patienter med malaria skal akut henvises til nærmeste infektionsmedicinske afdeling, da man ikke klinisk kan afgøre, om en infektion er kompliceret eller ukompliceret.. Påvisning af malaria, herunder bestemmelse af procent inficerede erythrocytter (parasitæmien), er derfor en klinisk mikrobiologisk vagtundersøgelse. Der skelnes mellem ukompliceret og kompliceret malaria. Ved ukompliceret malaria forstås, at antallet af erytrocytter med malariaparasitter er under 2% hos patienten, og der ikke er komplikationer Kompliceret malaria er dermed parasitæmi ≥2% eller cerebral påvirkning eller tegn på nyrepåvirkning eller anæmi eller påvirket respiration eller en lang række kliniske eller biokemiske fund, der skal afgøres af en infektionsmediciner. 

 

Ukompliceret malaria forårsaget af: 

  • P. vivax, P. ovale, P. malariaeeller P. knowlesi
    behandles med hydroxychloroquin eller chloroquin oralt, alternativt artemether/lumefantrin.
  • P. vivaxogP. ovale for at opnå radikal helbredelse af P. vivax og P. ovale malaria kræves det, at den initiale behandling suppleres med primaquin for at udrydde leverstadierne (hypnozoitter). Behandling med primaquin skal forudgås af undersøgelse for G6PD-mangel pga. risiko for hæmolyse.
  • UkompliceretP. falciparum-malaria
    kan i almindelighed behandles oralt, og førstevalgsbehandling er artemether/lumefantrin kombinationen. Ikke-markedsførte præparater i Danmark er tilgængelige på de infektionsmedicinske afdelinger. Udleveringstilladelse kan ansøges hos Lægemiddelstyrelsen.

 

Kompliceret malaria

  • Behandles initialt med intravenøst artesunat, som ikke er markedsført i Danmark, men findes på infektionsmedicinske afdelinger og kan med udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen rekvireres fra apotek/sygehusapotek.
  • Hvis intravenøst artesunat ikke er til rådighed, kan der alternativt anvendes intravenøst quinin (ikke markedsført i Danmark), som med udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen kan rekvireres fra apotek/sygehusapotek.
  • Artesunat-behandlingen efterfølges af behandling med et oralt administreret middel, hvor førstevalg er arthemeter/lumefanthrin eller atovaquon/proguanil eller mefloquin for at mindske risikoen for recidiv.

Selvbehandling af malaria: 

  • Ved længere tids ophold i områder, hvor der både er risiko for malaria og mangelfuld adgang til lægehjælp og/eller lægemidler af garanteret kvalitet, kan der inden afrejse gives recept på medicin til selvbehandling, denne skal altid kombineres med en skriftlig og mundtlig instruktion.
  • Mange præparater, der forhandles i malariaområder, har ikke været underlagt farmaceutisk kontrol og har hyppigt for lavt eller intet indhold af virksomt lægemiddel. Rejsende frarådes derfor at købe malariamidler på rejsemålet.
  • Selvbehandling bør kun anvendes i særtilfælde og altid følges op af kontakt til læge.
  • Der bør altid vælges et middel, som ikke har været anvendt som del af aktuelt profylakseregime.
  • Manglen på tilgængelighed i Danmark af de internationalt anbefalede førstevalgsbehandlinger med artemesinin kombinationsbehandlinger gør, at der i praksis kun kan anbefales selvbehandling med atovaquon/proguanil. Medgiven af mefloquin medfører i den høje behandlingsdosering (15-25 mg/kg legemsvægt fordelt over 3 dage) en høj risiko for svære bivirkninger og kan kun anbefales hos patienter, der tidligere har modtaget behandling uden neuropsykiatriske bivirkninger. Mefloquin er ikke længere markedsført i Danmark, men kan med udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen rekvireres fra apotek/sygehusapotek.
  • Angående valg af malariamidler til forebyggelse og førstehjælp henvises til Statens Serum Instituts årlige vejledning i EPI-NYT (Uge 26, 2016) Statens Serum Institut.

 

Dosering ved malariaprofylakse

Tabel 1. Dosering ved malariaprofylakse 

 

Styrke  

Dose-  

rings-hyppighed  

Dosering til  

5-9  

kg (2849, 2897) 

10-19  

kg  

20-29  

kg  

30-39  

kg  

> 40  

kg  

Mefloquin 

tabl. 250 mg 

ugentlig 

 

¼ tabl. 

½ tabl. 

¾ tabl.** 

1 tabl. 

Doxycyclin 

tabl. 100 mg 

daglig 

 

 

 

 

1 tabl. 

Atovaquon/
proguanil
 

tabl. 

250 mg atovaquon/ 

100 mg proguanil 

daglig 

 

 

 

 

1 tabl. 

tabl. 

62,5 mg atovaquon/ 

25 mg proguanil 

(børnetabl.) 

daglig 

5-9,9 kg 

½ børne-tabl.*** (2849) 

1 børne-tabl. 

2 børne-tabl. 

3 børne-tabl. 

 

*Hydroxychloroquin 200 mg tabletter medfører ved en ugentlig dosering på 2 tabletter en underdosering på 20%. Hydroxychloroquin 250 mg tabletter bør derfor foretrækkes. Hydroxychloroquin 200 mg tabletter kan ikke doseres præcist til børn og bør derfor kun anvendes til voksne. 

**¾ mefloquin tablet regnes for dækkende ved legemsvægt op til 45 kg. 

***Afvigelse fra produktresumé (2849)(2897)

 

Graviditet

Hos gravide gælder samme forhold som hos ikke-gravide, at primær forebyggelse såsom brug af myggenet, myggebalsam/myggespray m.m. er meget vigtig. DEET anses for anvendeligt i graviditeten på baggrund af et meget begrænset antal studier, mens der ikke er erfaring med picaridin. Det gælder for begge midler, at de kan anvendes på indikationen forebyggelse af insektbårne sygdomme, idet den positive beskyttende effekt anses for mere værdifuld end teoretisk risiko for fosteret. 

 

WHO fraråder generelt, at gravide rejser til områder med høj risiko for chloroquinresistent falciparum-malaria. 

 

Ved rejser til områder med P. falciparum malaria anvendes mefloquin som førstevalgs profylakse, såfremt der ikke er andre kontraindikationer. I 1. trimester kan evt. anvendes doxycyclin, men det er kontraindiceret i 2. og 3. trimester. Til områder med mefloquinresistent P. falciparum malaria (Sydøstasien) kan der ikke gives effektiv malariaprofylakse til gravide i 2. og 3. trimester, det gælder tilsvarende, hvis der er kontraindikationer mod anvendelse af mefloquin. 

Ifølge CDC kan mefloquin anvendes som profylakse under hele graviditeten. Ifølge WHO og SSI kan mefloquin anvendes i 2.-3. trimester, men også i 1. trimester ved uundgåelig rejse til område med chloroquin-resistent falciparum malaria jf. EPI-NYT Uge 26a+b 2013. 

 

Atovaquon/proguanil bør undgås, da data er utilstrækkelige. 

 

Indtagelse af malariamidler af kvinder med uopdaget graviditet udgør ikke en indikation for at afbryde graviditeten. 

Nedsat lever- og/eller nyrefunktion

Oversigt over malariamidler, som er kontraindicerede ved stærkt nedsat lever- og/eller nyrefunktion (GFR < 30 ml/min):  

Malariamidler  

Kontraindiceret  

ved stærkt nedsat  

leverfunktion  

Konraindiceret  

ved stærkt nedsat  

nyrefunktion  

Hydroxy-chloroquin 

Nej 

Nej 

Mefloquin 

Ja* 

Nej 

Doxycyclin 

Nej 

Nej 

Atovaquon/proguanil 

Nej 

Ja 

* Jf. produktresumé er mefloquin kontraindiceret ved nedsat leverfunktion. 

 

  • Der henvises til de enkelte præparatbeskrivelser for yderligere information vedr. brug ved nedsat lever og/eller nyrefunktion.

Referencer

3577. Islam J,Zaman K Duarah S et al. Mosquito repellents: An insight into the chronological perspectives and novel discoveries. Acta Tropica. 2017; Volume 167:216-30, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28040483 (Lokaliseret 19. april 2018)
 

2292 Askling HH, Bruneel F, Burchard G et al Management of imported malaria in Europe Malar J 2012 11 328 2012 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22985344

 

2849 Boggild AK, Parise ME, Lewis LS et al Atovaquone-proguanil: report from the CDC expert meeting on malaria chemoprophylaxis (II) Am J Trop Med Hyg 2007 76(2) 208-23 2007 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17297027

 

2897 Chiodini PL, Patel D, Whitty CJM et al Guidelines for malaria prevention in travellers from the United Kingdom gov.uk 2017 2015 https://www.gov.uk/government/publications/malaria-prevention-guidelines-for-travellers-from-the-uk

 

3576 Guidelines for the treatment of malaria WHO 2015 Third edition http://www.who.int/malaria/publications/atoz/9789241549127/en/