26-04-2010
Overvægt er et hastigt stigende problem i Danmark. Aktuelt er 30-40% af den voksne befolkning overvægtige, hvilket svarer til mere end 1,3 mio. danskere (1543). Overvægt giver anledning til alvorlige helbredsmæssige konsekvenser. Risikoen for hjerte-karsygdomme, hypertension, dyslipidæmi og diabetes er mere end fordoblet ved svær overvægt (body mass index (BMI ≥ 30), og behovet for medicinsk behandling er således øget (1544).
Overvægt er forbundet med fysiologiske forandringer, der kan have betydning for lægemidlers skæbne i kroppen. Medicinering af overvægtige patienter kan derfor være kompliceret. Doseres lægemidler ud fra generelle anbefalinger, er der en risiko for underdosering, og korrigeres dosis alene på baggrund af vægt, fås i de fleste tilfælde en overdosering.
Trods den stigende forekomst af overvægt er forskelle i lægemidlers skæbne i kroppen hos overvægtige og normalvægtige ofte ikke blevet evalueret i kliniske studier. Valg af lægemiddeldosis ved behandling af overvægtige må derfor ske ud fra ekstrapolering af data fra farmakokinetiske studier af normalvægtige, kliniske effektparametre og kendskabet til farmakokinetiske grundprincipper.
Mål for overvægt
Overvægt er en tilstand, hvor mængden af kropsfedt er forøget i en sådan grad, at det har konsekvenser for helbredet. Definitionen tager udgangspunkt i størrelsen af BMI (vægt/højden²): moderat overvægt ≥ 25 kg/m2, svær overvægt (fedme) ≥ 30 kg/m² (1544). BMI giver ingen direkte information om kroppens fordeling af fedt og muskelmasse.
Kroppens ideelle vægt kan vurderes ud fra ideal body mass (IBM) (1545):
IBM (mænd) = 50 kg + 0,9 kg pr cm højde over 150 cm
IBM (kvinder) = 45 kg + 0,9 kg pr cm højde over 150 cm
Farmakokinetik ved overvægt
Størrelsen af fordelingsvolumen er den væsentligste farmakokinetiske faktor, der adskiller overvægtige fra normalvægtige, mens lægemiddelclearance i praksis er uændret ved overvægt.
Fordelingsvolumen
Ved overvægt er massen af fedtvæv og ikke-fedtvæv forøget. Massetilvæksten er fordelt på ca. 60 % fedtmasse og 40% fedtfri masse (1546). Lipofile lægemidler har som udgangspunkt let ved at trænge over i fedtholdigt væv, og deres fordelingsrum vil derfor ofte være væsentligt mere forøget ved overvægt sammenlignet med de vandopløselige lægemidlers fordelingsrum.
Metabolisme
Generelt set er der ikke praktisk klinisk belæg for særlige forholdsregler ved ordination af lægemidler, der overvejende metaboliseres hepatisk. P450-systemets CYP2E1 er fundet induceret ved overvægt, men enzymet har begrænset betydning for oxidation af lægemidler (1547). Sparsomme og modstridende data foreligger for evaluering af leverens øvrige CYP-systemer (1548).
Elimination
Den glomerulære filtration (GFR) er øget hos raske overvægtige som følge af den øgede fedtfrie masse (1549). Der er på nuværende tidspunkt ikke videnskabelig grund til at tro, at denne forskel har en klinisk betydning for lægemiddeldosering ved ukompliceret overvægt. Ved fedme-relaterede sygdomme er sekundært nedsat nyrefunktion derimod mulig.
Muligheder for dosis-korrektion ved overvægt
Kliniske effektparametre
Kan dosisjusteringen ske under vejledning af lægemidlets kliniske virkninger, skal man benytte sig af denne mulighed, fx blodtryk ved antihypertensiv behandling og smertelindring ved smertebehandling. Dosisjusteringen kan også ske på grundlag af laboratoriemålinger, fx koagulationsparametre ved antikoagulationsbehandling, blodsukker ved antidiabetisk behandling og kolesterol ved kolesterolsænkende behandling.
Styret terapi
Ved styret terapi foregår doseringen under vejledning af måling af lægemidlets plasmakoncentration. Styret terapi anvendes i forvejen ved situationer, hvor den farmakokinetiske variation er stor, eller det terapeutiske index er lille, fx antiepileptika, aminoglykosider, lithium, digoxin og antipsykotika. En praktisk forudsætning for styret terapi er kendskabet til beliggenheden af det terapeutiske interval for det givne lægemiddel.
Dosis-estimering
I situationer, hvor det ikke er muligt at foretage rutinemæssig koncentrationsbestemmelse af et lægemiddel eller evaluere dets effekt ved andre effektparametre, må dosering ske på teoretisk baggrund ud fra kendskab til farmakokinetiske grundprincipper.
Når et lægemiddel doseres med henblik på at opnå og vedligeholde en given steady-state koncentration ved flergangsdosering, kan man dosere ud fra de almindelige anbefalinger uden hensyntagen til vægten. Det skyldes, at skønt fordelingsvolumen for et lægemiddel er forøget, og plasmahalveringstiden øges proportionalt hermed, så er plasmakoncentrationen ved steady-state upåvirket. Det vil derimod tage længere tid, førend steady-state indtræffer.
Hvis lægemidlets peak-koncentration har betydning, kan der være behov for at korrigere dosis efter vægt ved behandling af overvægtige i situationer, hvor et lægemiddel anvendes som éngangsbehandling, eller hvor en vedvarende behandling ønskes indledt med en mætningsdosis. Det skyldes, at et lægemiddels maksimale plasmakoncentration efter indgift mindskes, når fordelingsvolumenet øges.
Vægtkorrigeret dosering er beskrevet for lægemidler som antibiotika og lavmolekylære hepariner, men praktiske retningslinier for øvrige lægemidler eksisterer i mange henseender ikke (909, 1550). Behovet for dosiskorrektion ved overvægt er imidlertid ikke entydigt og ikke nødvendigvis påkrævet, hvis lægemidlet har et stort terapeutisk index. Er det terapeutiske index lille, hvilket vil sige, at det optimale plasmakoncentrationsinterval er snævert, så skal dosis tilpasses den enkelte patient.
En vejledende dosis kan udregnes ud fra den korrigerede kropsvægt (ABW, adjusted body weight):
ABW = IBW + C x (vægt - IBW)
hvor den ideale kropsvægt (IBW) tillægges en procentdel af den ekstra kropvægt (vægt - IBW), som formodes at bidrage med forøgelsen i fordelingsvolumen. C er en korrektionsfaktor, der repræsenterer fraktionen af den tillagte ekstra kropsvægt, og sættes til 0,4 for hydrofile lægemidler med lille fordelingsvolumen og 0,6 for lipofile med stort fordelingsvolumen. Størrelsen af C er fastsat ud fra farmakokinetiske studier af de hydrofile aminoglykosider (1546). Der foreligger imidlertid endnu ikke studier, der bekræfter denne fremgangsmåde for andre lægemiddelgrupper. Hvis forhøjede doser anvendes, bør man være opmærksom på eventuelle bivirkninger.
909. Madsen H, Brøsen K, Frimodt-Møller N et al. Antibiotika og overvægt.
Ugeskr Laeger. 2005; 167(21): 2266-70.
1543. Bendixen H, Holst C, Sørensen TIA et al. Major increase in prevalence of overweight and obesity between 1987 and 2001 among Danish adults.
Obes Res. 2004; 12: 1464-72.
1544. World Health Organization. Report of a WHO Consultation on obesity: preventing and managing the global epidemic. Geneva.
WHO. 1998; : Jun 3-5.
1545. Devine BJ. Gentamicin therapy.
Drug Intell Clin Pharm. 1974; 8: 650-5.
1546. Bearden DT, Rodvold KA. Dosage adjustments for antibacterials in obese patients. Applying clinical pharmacokinetics.
Clin Pharmacokinet. 2000; 38: 415-26.
1547. O’Shea D, Davis SN, Kim RB, Wilkinson GR. Effect of fasting and obesity on the 6-hydroxylation of clorzoxazone: a putative probe for CYP2E1 activity.
Clin Pharmacol Ther. 1994; 56: 359-67.
1548. Hunt CM, Watkins PB, Saenger P et al. Heterogeneity of CYP3A4 isoforms metabolizing erythromycin and cortisole.
Clin Pharmacol Ther. 1992; 51: 18-23.
1549. Janmahasatian S, Duffull SB, Chagnac A et al. Lean body mass normalizes the effect of obesity on renal function.
BJCP. 2008; 65: 964-5.
1550. www.produktresume.dk.
Stig Ejdrup Andersen (forfatter)
Maren Skau (forfatter)
