J01C
09-03-2010
- benzylpenicillin og phenoxymethylpenicillin
- penicillinasestabile penicilliner med virkning over for penicillinasedannende stafylokokker
- penicilliner med virkning også på gramnegative stave
- penicilliner kombineret med β-lactamasehæmmere.
Se virkemåde.
Virkningsspektrum.
Benzylpenicillin og phenoxymethylpenicillin
Benzylpenicillin (G-penicillin) virker baktericidt på grampositive kokker (pneumokokker og de fleste β-hæmolytiske streptokokker og de Staphylococcus aureus, som ikke danner penicillinase), grampositive stave (Clostridium sp., Bacillus anthracis, Corynebacterium sp. og Actinomyces sp.), gramnegative diplokokker (Neisseria meningitidis og nogle stammer af Neisseria gonorrhoeae), visse gramnegative stave (fx Pasteurella sp. og Capnocytophaga sp.) og over for Treponema pallidum og Borrelia burgdorferi. Over for de fleste følsomme grampositive bakterier er benzylpenicillin det antibiotikum, som har den højeste aktivitet (MIC ca. 0,05 mikrogram/ml).
Phenoxymethylpenicillin (V-penicillin) har et antibakterielt spektrum som benzylpenicillins, men det er mindre potent.
Penicillinasestabile penicilliner med virkning på penicillinasedannende stafylokokker
De penicillinasestabile penicilliner, dicloxacillin og flucloxacillin, er ca. 10 gange mindre potente end benzylpenicillin over for grampositive bakterier og er derfor kun indicerede ved infektioner med penicillinaseproducerende stafylokokker.
Ampicillin, amoxicillin og mecillinam
Ampicillin og amoxicillin har en ca. 10 gange lavere MIC-værdi end phenoxymethylpenicillin på penicillinfølsomme stammer af Haemophilus influenzae og har desuden effekt på Proteus mirabilis, E. coli, Enterococcus faecalis og Helicobacter pylori. Virkningen på de grampositive bakterier er kun lidt svagere end benzylpenicillins.
Mecillinam virker på gramnegative stave som fx E. coli, Klebsiella sp., Enterobacter sp., Salmonella sp., Shigella sp. og Yersinia sp. Mecillinam har ikke tilstrækkelig effekt på hverken grampositive bakterier (bortset fra penicillinfølsomme stammer af S. aureus eller S. saprophyticus) eller anaerobe bakterier.
Penicilliner kombineret med β-lactamasehæmmere
Der findes to præparater, som begge indeholder en β-lactamring: clavulansyre og tazobactam, som binder sig irreversibelt til β-lactamaser og derved inaktiverer disse enzymer.
Clavulansyre, som er et penicillinlignende stof, indgår i en fast kombination med amoxicillin. Det har i sig selv kun en ringe antibakteriel aktivitet. Ved samtidig oral indgift af ampicillin eller amoxicillin kan disse stoffer virke lige så godt på β-lactamaseproducerende bakterier, som de virker på de tilsvarende bakterier uden β-lactamaseproduktion. Clavulansyre hæmmer dog ikke alle β-lactamaser. Kombinationen er effektiv ved infektioner forårsaget af β-lactamaseproducerende Haemophilus influenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis og Neisseria gonorrhoea.
β-lactamasehæmmeren tazobactam optræder i kombination med piperacillin, og præparatet virker på Pseudomonas aeruginosa, Serratia sp. og en del stammer af Proteus sp., E. coli og Enterobacter sp., som er resistente over for ampicillin. Piperacillin/tazobactam virker også på Enterococcus faecalis og Bacteroides fragilis. Det er dog ikke alle β-lactamaser, som tazobactam hæmmer. Det har mindre eller ingen aktivitet over for β-lactamaseproducerende Enterobacter cloacae, Serratia sp., Citrobacter sp., Pseudomonas aeruginosa og Stenotrophomonas maltophilia.
Resistens
Resistens over for penicillin kan dels være betinget af en β-lactamase, som nedbryder penicillin (penicillinase), dels være en genuin penicillinresistens. Se også følsomhedsbestemmelse og resistens. Penicillinasestabile penicilliner er relativt upåvirkelige af stafylokokkernes penicillinase og kan derfor anvendes mod penicillinaseproducerende stafylokokker. Mecillinams virkning synes i mindre grad at være påvirkelig af β-lactamaser. Se endvidere β-lactamantibiotika.
Inden for de seneste år er der konstateret pneumokokker, der må betragtes som penicillinresistente med MIC ≥ 2 mikrogram/ml forårsaget af ændringer i de penicillinbindende proteiner. Disse pneumokokker har også nedsat følsomhed over for cefalosporiner, og stammer med MIC på > 8 mikrogram/ml over for ceftriaxon er set. Infektioner med disse pneumokokstammer kan behandles med vancomycin, teicoplanin, linezolid og moxifloxacin. Multiresistente pneumokokker er hyppige i Sydeuropa og Asien.
Ændring i de penicillinbindende proteiner hos stafylokokker fører til resistens over for alle β-lactamantibiotika. Disse stafylokokker kaldes for meticillinresistente (MRSA). Meticillin er det oprindelige penicillinasestabile penicillin, som nu er afregistreret i Danmark. MRSA er også ofte resistente over for flere andre antibiotika. På nuværende tidspunkt er op imod 20% af samtlige Staphylococcus aureus-stammer i Danmark følsomme for penicillin, og penicillinfølsomhed rapporteres derfor i prøvesvaret. Hyppigheden af meticillinresistente Staphylococcus aureus-stammer er ca. 1%. MRSA ses ikke længere kun hos patienter, som har været indlagt på et sygehus uden for Skandinavien, men også hos patienter smittet på sygehuse i Danmark. En stor del af MRSA i Danmark isoleres fra patienter, der ikke har haft kontakt til sygehus (såkaldt samfundserhvervede infektioner). MRSA-infektioner kan bl.a. behandles med vancomycin, teicoplanin, daptomycin og linezolid; men der er nu fundet vancomycin/teicoplaninresistente stafylokokker i Frankrig, USA og Japan, og linezolidresistente stammer er også beskrevet.
Absorptionen sker hurtigt, men er ufuldstændig, undtagen for amoxicillin, pivampicillin og pivmecillinam, som er lipofile og derfor absorberes næsten fuldstændigt.
Penicilliner fordeles hurtigt i organismen, og deres intracellulære penetration er tilpas høj til, at fx dicloxacillin virker på intracellulære stafylokokker (1478). De passerer kun i ringe grad blod-hjernebarrieren, undtagen når denne er inflammeret, og de trænger kun vanskeligt ind i abscesser og i ekssudater. Penicillin passerer placenta i tilstrækkelig grad til, at der kan opnås terapeutiske koncentrationer i fosteret.
Indikationerne veksler fra gruppe til gruppe. I det følgende angives hovedretningslinjerne.
Benzylpenicillin
Benzylpenicillin anvendes til pneumoni og pleuraempyem, erysipelas, endocarditis, osteomyelitis, artritis samt infektioner forårsaget af Clostridium sp. bortset fra Clostridium difficile, Bacillus anthracis, Corynebacterium diphteriae, Actinomyces sp., Neisseria gonorrhoea,som ikke producerer β-lactamase eller har anden penicillinresistens, Neisseria meningitidis, Treponema pallidum, Pasteurella multocida og Borrelia burgdorferi. Ved dosering på 50 mg/kg legemsvægt/døgn er benzylpenicillin også virksomt over for H. influenzae.
Ved subakut bakteriel endocarditis, der er forårsaget af α-hæmolytiske eller non-hæmolytiske streptokokker, bør penicillin anvendes i kombination med et aminoglykosid. Benzylpenicillin bruges ved akutte livstruende infektioner som sepsis, endocarditis og meningitis, hvor antibiotika skal indgives intravenøst for at sikre en hurtigt indsættende virkning og høje blodkoncentrationstoppe, som kan sikre en tilstrækkelig koncentration i infektionsfokus.
Phenoxymethylpenicillin
Phenoxymethylpenicillin (og dets salte) anvendes ved infektioner, hvor oral behandling er tilstrækkelig, fx otitis media, tonsillitis og sinuitis. Erythema migrans, forårsaget af Borrelia burgdorferi, kan også behandles med phenoxymethylpenicillin. Da absorptionen af phenoxymethylpenicillin kan være meget langsom, bør det aldrig anvendes ved akutte livstruende infektioner.
Penicillinasestabile penicilliner
Infektioner, bortset fra meningitis, der er forårsaget af Staphylococcus aureus, som danner penicillinase. Stafylokokinfektioner i centralnervesystemet, fx meningitis, bør ikke behandles med penicillinasestabile penicilliner på grund af stoffernes ringe penetration. Til sådanne infektioner kan vælges fx cefuroxim. Blandingsinfektioner med Streptococcus pyogenes og penicillinaseproducerende Staphylococcus aureus kan behandles med en kombination af fx benzylpenicillin eller phenoxymethylpenicillin og et penicillinasestabilt penicillinpræparat. Peroperativ profylakse ved ortopædkirurgiske operationer med særlig risiko for stafylokokinfektioner.
Ampicillin, amoxicillin og mecillinam
Ampicillin og amoxicillin bør fortrinsvis anvendes ved infektioner, hvor smalspektrede penicilliner er mindre aktive, da de giver anledning til en forøget, uønsket effekt på normalfloraen sammenlignet med sidstnævnte. Pga. den høje koncentration i urinen er disse penicilliner især velegnede til behandling af urinvejsinfektioner forårsaget af følsomme bakterier, særligt ved akut pyelonefritis, hvor en baktericid effekt er ønsket. Pga. den relativt høje koncentration i galden kan penicilliner med udvidet spektrum også anvendes til behandling af cholecystitis og cholangitis - i kombination med et aminoglykosid. Ved behandling af akutte livstruende infektioner eller infektioner i præformerede hulrum, bør parenteral behandling anvendes. Ulcussygdomme med forekomst af Helicobacter pylori kan behandles med amoxicillin i kombination med metronidazol og en syrepumpehæmmer, bismuthsubcitrat eller en H2-receptorantagonist.
Se endvidere behandling af Helicobacter pylori-infektion.
Mecillinam
Mecillinam er relativ stabilt over for de fleste β-lactamaser, også dem med udvidet spektrum - ESBL (Extended Spectrum β-Lactamase) og kan derfor forsøges anvendt til behandling af infektioner med disse ESBL producerende bakterier. Pga. den høje koncentration i urinen er det velegnet til behandling af urinvejsinfektioner.
Pivmecillinam
Den orale prodrug af mecillinam kan anvendes ved urinvejsinfektion samt ved infektioner med Yersinia enterocolitica og Shigella species. Pga. den høje koncentration i urinen er det velegnet til behandling af urinvejsinfektioner.
Penicilliner kombineret med β-lactamasehæmmere
Amoxicillin kombineret med clavulansyre kan anvendes ved infektioner, der er forårsaget af β-lactamaseproducerende stammer, fx akut exacerbation af kronisk bronchitis og gonoré.
Piperacillin i kombination med tazobactam kan anvendes ved alvorlige infektioner, fx komplicerede intraabdominale infektioner, der er forårsaget af Pseudomonas aeruginosa og andre gramnegative stave med specifik følsomhed over for piperacillin i kombination med tazobactam, fx visse Proteus sp., eventuelt i kombination med aminoglykosider eller fluorquinoloner (21).
Penicilliner betragtes generelt som sikre at anvende under graviditet, se præparatbeskrivelserne.
Samtlige penicillinpræparater er i vidtgående grad ugiftige.
Allergiske reaktioner er de hyppigste bivirkninger og væsentligt hyppigere efter indgift af ampicillin og amoxicillin end efter indgift af de øvrige penicilliner. Hyppigst forekommer hududslæt, sjældnere drug fever, urticaria og anafylaktisk reaktion. Alvorlige anafylaktiske reaktioner ses hyppigst efter intravenøs eller intramuskulær behandling, men kan forekomme - om end meget sjældent - efter oral indgift. Der er krydsallergi mellem alle penicilliner.
En særlig form for allergisk reaktion, som viser sig ved nefrotoksicitet med papilnekrose, ses i sjældne tilfælde. Denne bivirkning ses især hos børn og unge efter 1-2 ugers behandling.
Neurotoksiske reaktioner, hyppigst i form af kramper, kan forekomme ved intravenøs indgift af meget store doser benzylpenicillin (40-100 mill. IE), især ved nedsat nyrefunktion. Hypokaliæmi og alkalose ses efter meget store doser og kan forklares ved, at natriumsalte af penicilliner griber ind i ionombytningen i de distale nyretubuli.
Ved anvendelse af store doser dicloxacillin til ældre er der set forbigående stigning i serum-kreatinin. Det samme gælder formentlig også for det beslægtede flucloxacillin.
Trombocytopeni, leukocytopeni, erytrocytopeni og hæmolytisk anæmi - muligvis på allergisk basis - forekommer i sjældne tilfælde. Disse reaktioner ses især ved behandling med meget store doser og under længerevarende behandling med penicilliner, og de kan opstå op til 14 dage efter behandlingens ophør og er reversible. Det er vigtigt, at patienter med hududslæt, der er opstået under en ampicillinbehandling (ampicillin-rash), ikke umiddelbart benævnes penicillinallergikere, medmindre udslættet under fortsat behandling udvikler sig til urticaria, eller andre type 1-reaktioner opstår. Hvis udslættet forsvinder under fortsat ampicillinbehandling, har patienten ikke penicillinallergi. Et sådant ampicillin-rash ses ofte hos patienter med mononukleose, der behandles med ampicillin.
Intramuskulær tilførsel af penicillin i store doser kan føre til muskelnekrose. Parenteral tilførsel af store doser bør derfor gives intravenøst. De oralt tilførte penicilliner kan medføre gastro-intestinale gener med dyspepsi, diarré og tarmfloraændringer. Både oral og parenteral behandling med ampicillin og andre penicilliner med udvidet spektrum kan give tarmfloraændringer med diarré og i sjældne tilfælde pseudomembranøs enterocolitis, forårsaget af Clostridium difficile. Dette gælder ikke pivmecillinam, som er en prodrug og derfor ikke påvirker tarmfloraen og floraen på hud og slimhinder (364).
20. Klugman KP, Feldman C. Penicillin- and cephalosporin-resistant Streptococcus pneumoniae. Emerging treatment for an emerging problem.
Drugs. 1999; 58(1): 1-4.
21. Perry CM, Markham A. Piperacillin/tazobactam: an updated review of its use in the treatment of bacterial infections.
Drugs. 1999; 57(5): 805-43.
364. Sullivan Å, Edlund C, Svenungsson B et al. Effect of perorally administered pivmecillinam on the normal oropharyngeal, intestinal and skin microflora.
J Chemother. 2001; 13(3): 299-308.
451. Friis H. Penicillin G versus cefuroxime for prophylaxis in lower limb amputation.
Acta Orthop Scand. 1987; 58(6): 666-8.
1478. Sandberg A, Hessler JH, Skov RL et al. Intracellular activity of antibiotics against Staphylococcus aureus in a mouse peritonitis model.
Antimicrob Agents Chemother. 2009; 53: 1874-83.
Niels Frimodt-Møller (forfatter)
Bente Gahrn-Hansen (forfatter)
Dansk Selskab for Klinisk Mikrobiologi, Jens K. Møller (referent)
Dansk Selskab for Infektionsmedicin, Svend Stenvang Pedersen (referent)
