Non-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID)

Non-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID)

Revideret
22-03-2010

Non-steroide antiinflammatoriske midler virker antiinflammatorisk, analgetisk, antipyretisk og trombocytaggregationshæmmende via hæmning af enzymet cyclooxygenase (COX). COX findes i to isoformer, COX-1 og COX-2. Ved inflammation er det den COX-2-medierede produktion af det nociceptive PGE2, som er ansvarlig for smerteoplevelsen. PGE2 har nociceptiv virkning både på perifere nerver og i CNS. Non-selektive NSAID hæmmer både COX-1 og COX-2, mens selektive COX-2-hæmmere hovedsageligt har effekt på COX-2. Bivirkninger ved NSAID relateres til hæmning af COX-1 og -2.
COX-1 dannes i flere væv og opretholder en stabil prostaglandin- og tromboxansyntese i bl.a. ventrikelmucosa, nyrer, endotelceller og trombocytter. COX-1 har betydning for bl.a. opretholdelse af normal mucosabarriere og beskyttelse mod mavesyre, nyregennemblødning og normal trombocytaggregationsevne.
COX-2 er mindre udbredt, men kraftigt inducerbart, specielt ved inflammation. Det stimuleres af vækstfaktorer, cytokiner m.v. og udgør en del af det inflammatoriske respons. COX-2 er desuden ansvarlig for endotelcellers produktion af prostacyclin, for andre prostaglandiner, som fremmer kardilatation og udskillelse af elektrolytter og væske.

Antiinflammatorisk virkning:
Non-selektive NSAID og COX-2-hæmmere har antiinflammatorisk virkning.

Analgetisk virkning:
Ved non-inflammatoriske tilstande er den smertestillende virkning af NSAID på niveau med analgetika som paracetamol, codein, dextropropoxyphen og tramadol, og NSAID er derfor ikke førstevalg. Ved inflammatoriske tilstande er den betydeligt større og kan endog være større i forhold til morfika.

Andre virkninger:
NSAID virker antipyretisk, hæmmer trombocytters aggregationsevne via en hæmning af tromboxansyntesen og kan nedsætte risikoen for colontumorer - sandsynligvis via hæmning af COX-2-enzymet.

Anvendelsesområde
Generelt bør smertestillende behandling primært bestå af paracetamol, men ved utilstrækkelig effekt - og især ved reumatologiske inflammatoriske lidelser med smerter, ledhævelse og/eller ledstivhed som ved artritis og andre inflammatorisk betingede smertetilstande - er non-selektive NSAID fortsat en vigtig behandling. Det er, som altid, vigtigt at vurdere virkninger og bivirkninger og tage stilling til eventuelle risikofaktorer. NSAID og COX-2-hæmmere bør bruges i lavest mulig dosis og i kortest mulig tid (1390, 1391).
Ved visse kroniske lidelser, fx Morbus Bechterew, er der dog ofte indikation for langtidsbehandling med NSAID. NSAID synes ikke at påvirke de reumatiske sygdommes forløb eller prognose og kan således ikke påvirke fasereaktanter eller hindre udviklingen af vævsdestruktioner.

NSAID benyttes tillige til:

Symptomatisk behandling af smerter, specielt ved samtidig inflammation, fx postoperative smerter, se endvidere non-opioide analgetika.
Ureterstenssmerter, hvor en prostaglandinsyntesehæmning medfører nedsat diurese og dermed nedsat tryk i nyrebækkenet.
Tilstande, hvor man samtidig ønsker at hæmme prostaglandinsyntesen, fx primær dysmenoré.
Kortvarigt før uge 34 for at forhindre for tidlig fødsel (specialistopgave), se prostaglandinsyntesehæmmere.
Bartters syndrom (nyrelidelse med kronisk hypokaliæmi, forøget plasma-reninaktivitet, forhøjet plasma-angiotensin II og hyperaldosteronisme).
Sjældne tilfælde af kronisk diarré, hvor prostaglandinernes stimulerende virkning på tarmmuskulaturen kan have patogenetisk betydning for diarréerne.
Postnatal lukning af ductus arteriosus, se lukning af åbentstående ductus arteriosus.
Visse tilfælde af nefrogen diabetes insipidus.
I enkelte tilfælde med svær proteintabende nefropati, hvor man har ønsket at foretage "medicinsk nefrektomi".
Lavdosis acetylsalicylsyrebehandling (ASA) anvendes som tromboseprofylakse ved transitorisk cerebral iskæmi, iskæmisk hjertesygdom og koronartrombose, se præhospitalsbehandling.

Behandlingsvejledning
NSAID bør kun anvendes i lavest mulig effektiv dosis og med kortest mulig behandlingsvarighed ⁽¹³⁹¹⁾ pga. risiko for gastro-intestinale (GI) komplikationer og arterielle tromboser.
GI-risiko er øget ved flere forhold, herunder specielt tidligere GI-ulcus. Supplerende behandling med protonpumpeinhibitor (PPI) forebygger blødende ulcus under NSAID-behandling. PPI bør overvejes ved følgende gastrointestinale risikofaktorer:
Ældre (> 65 år), samtidig behandling med systemisk kortikosteroid eller vitamin K-antagonister og specielt ved tidligere ulcus (hvis NSAID-behandling fortsat er påkrævet).
Non-selektive NSAID er kontraindicerede til patienter med ≥ 2 verificerede tilfælde af GI-blødninger/ulcus/perforation.
Tromboserisikoen er specielt øget ved kardiovaskulær sygdom eller disponerende faktorer hertil, og risikoen for visse præparater er relateret til dosis og behandlingsvarighed. En registerundersøgelse har påvist dosisafhængig øget risiko for død eller AMI ved hjerteraske, ikke blot ved COX-2-hæmmere, men også ved diclofenac og i mindre grad ved ibuprofen ⁽¹³⁸⁹⁾. Selektive COX-2-hæmmere og non-selektive NSAID med overvejende COX-2-hæmning, såsom etodolac, diclofenac, piroxicam og melocicam, frarådes af Dansk Cardiologisk Selskab (DCS) til patienter med erkendt kardiovaskulær sygdom grundet formodet større kardiovaskulær risikoprofil. Ved behov for NSAID anbefaler DCS naproxen (≤ 500 mg dgl.) eller ibuprofen (≤ 1.200 mg dgl.).
Generelt bør NSAID kun bruges efter grundig overvejelse af andre behandlingsmuligheder og efter afvejelse af fordele og ulemper for den enkelte patient. Desuden skal de enkelte præparaters risikoprofil tages med i overvejelserne.

Præparatvalg
Der er ikke sikker forskel i klinisk virkning mellem de enkelte NSAID eller de enkelte stoffers virkning ved forskellige reumatiske sygdomme. Der er imidlertid forskelle i bivirkningsmønstret mellem de enkelte NSAID, ligesom der er stor individuel forskel fra præparat til præparat vedr. virkning og bivirkninger.
Tromboserisikoen er omtalt i de enkelte præparatbeskrivelser. Bivirkningsfrekvensen øges med behandlingstid og stigende doser, men den terapeutiske effekt øges ikke tilsvarende. Kombination af flere NSAID giver ikke fordele, men snarere flere bivirkninger.
Præparater i retarderet form, som kun doseres 1-2 gange dgl., kan vælges, når der ønskes en konstant virkning døgnet igennem eller ved morgensmerter og -stivhed.
Selektive COX-2-hæmmere er kun indicerede ved betydelig risiko for mave-tarmblødning eller ulcus og inflammatoriske reumatiske smerter (celecoxib, etoricoxib) eller postoperative smerter (parecoxib).
Supplerende syrepumpehæmmer (PPI) til et non-selektivt NSAID kan skønsvis halvere risikoen for symptomatiske ulcera hos disponerede. Ved tidligere NSAID-induceret ulcus er der sammenlignelig risiko for reblødning ved henholdsvis diclofenac kombineret med PPI (6,4%) vs celexocib (4,9%).
Naproxen (uafhængig af dosis) og ibuprofen (≤ 1.200 mg dgl.) anses som anbefalesesværdige non-selektive NSAID, hvor der ikke er fundet association til øget risiko for arteriel trombose eller død.
Diclofenac eller ibuprofen (≥ 1.200 mg) medfører lille, men signifikant øget risiko for arteriel trombose eller død, også hos hjerteraske.
Piroxicam systemisk frarådes og bør kun anvendes i begrænset omfang pga. relativ stor risiko for alvorlig gastro-intestinal toksicitet og alvorlige hudreaktioner.
Nabumeton har i flere undersøgelser vist en mindre risiko for gastro-intestinale bivirkninger på linje med de selektive COX-2-hæmmere. Der findes ikke data vedrørende kardiovaskulær risiko.
Meloxicam og etodolac anses for at være relativt COX-2-selektive, og undersøgelser tyder på, at disse stoffer har relativt mindre risiko for alvorlige gastro-intestinale komplikationer. Den er dog ikke med sikkerhed påvist mindre end for ibuprofen 1.200 mg dgl. Pga. relativ COX-2-selektivitet anses de af DCS som uegnede til patienter med kardiovaskulær risiko. Der findes dog ikke data vedrørende denne.
Phenylbutazon bør kun anvendes til akutte anfald af arthritis urica, hvor andre NSAID har haft utilfredsstillende virkning.
ASA anvendes, hvis man ønsker en irreversibel hæmning af trombocytternes aggregationsevne.

I tabel 1 gives forslag til valg af NSAID-behandling afhængig af den individuelle patients gastro-intestinale og/eller kardiovaskulære risikofaktorer.

Karakteristika

Tilstede hos patienten?

Tidligere GI-blødning eller ulcus

Nej

Andre GI-risikofaktorer

Nej

CV-risiko*

Nej

Relativ COX-1-selektiv NSAID**

Relativ COX-1-selektiv NSAID** + PPI

X (ved + risiko-faktorer for GI-blødning)

X (+ lavdosis ASA)

COX-2-selektiv NSAID*** + PPI

X (ved tidl. GI-blødning maks. x 1)

* CV-risiko = erkendt kardiovaskulær sygdom eller risiko herfor, se også udførlig beskrivelse under 'Kontraindikationer'.
** Naproxen ≤ 500 mg dgl. eller ibuprofen ≤ 1.200 mg dgl.
*** fx celecoxib 200 mg dgl. (foretrækkes frem for 400 mg aht. tromboserisiko).

Graviditet
Selvom en mulig øget risiko for spontan abort må bekræftes i nye studier af bedre kvalitet, anbefales det at anvende NSAID med forsigtighed. For NSAID generelt er der påvist en let øget risiko for spontan abort og hjertemisdannelser ved anvendelse i 1. trimester. To epidemiologiske studier har beskrevet en let øget risiko for spontan abort ved anvendelse af NSAID i mere end en uge tidligt i graviditeten. I det ene studie var den risikable periode begrænset til ugen efter konceptionen. Studierne har metodologiske svagheder bl.a. manglende validitet af variable og manglende justering for forskellighed i patientgrupperne.
To epidemiologiske studier tyder på en fordobling af risikoen for hjertemisdannelser ved anvendelse af NSAID tidligt i graviditeten. Hvis denne sammenhæng er sand, er risikoen i absolutte tal dog stadig lille (1-2%). Den samlede risiko for misdannelser er fortsat på niveau med baggrundsbefolkningen.
Der er intet, der tyder på, at kortvarig anvendelse af NSAID i 1. og 2. trimester udgør en risiko for fosteret. I 3. trimester er NSAID kontraindiceret, da de kan reducere den renale gennemblødning hos fosteret med ledsagende oligohydramnion, fremkalde en lukning af ductus arteriosus intrauterint, som kan føre til pulmonal hypertension hos den nyfødte, samt hæmme uteruskontraktion med sen eller forlænget fødsel til følge. Endvidere øges blødningsrisikoen i selv lave doser hos såvel moderen som den nyfødte. Undtagelsesvis anvendes NSAID i 3. trimester (dog før uge 34) til behandling af truende for tidlig fødsel (specialistopgave). Her foretrækkes indometacin, se prostaglandinsyntesehæmmere.
Specielt kvinder med ankyloserende spondylitis kan få en forværring under graviditet og har ofte god effekt af NSAID. Kvinder med reumatoid artritis kan ofte få det bedre under graviditet og vil derfor have mindre brug for disse præparater. Hvis man vælger at behandle, bør ibuprofen eller diclofenac foretrækkes, da en god sikkerhedsprofil er bedst dokumenteret for disse to præparater. Modifenac® bør undgås til gravide pga. indhold af dibutylphtalater over tilladt grænseværdi.

Amning
Ved længerevarende anvendelse bør man foretrække et præparat med en lav relativ vægtjusteret dosis, kort halveringstid og god evidens for fravær af bivirkninger hos barnet. NSAID, som opfylder ovenstående kriterier, er fx diclofenac og ibuprofen. Modifenac® bør undgås til ammende pga. indhold af dibutylphtalater over tilladt grænseværdi.

Kontraindikationer
Non-selektive NSAID er kontraindicerede ved flg. karakteristika:
- frisk gastro-intestinal blødning eller ulcus eller ved anamnestisk gastro-intestinal blødning eller perforation relateret til NSAID-behandling (to eller flere episoder med påvist sikker ulceration eller blødning).
- astma eller andre allergiske manifestationer, der er udløst af ASA eller andre NSAID.

NSAID bør undgås:

ved sværere hjerte- og leverinsufficiens med vand- og saltretention
ved svær hypertension og ved akut nyreinsufficiens
ved sværere trombocytopeni er almindelige NSAID og ASA kontraindiceret
ved trombocytopeni eller andre tilstande med øget blødningstendens (COX-1-hæmning medfører hæmning af trombocytters tromboxansyntese og dermed en nedsat aggregationsevne)
Piroxicam frarådes generelt pga. relativ høj risiko for svære gastro-intestinale og dermatologiske bivirkninger
Diclofenac uanset dosis og ibuprofen > 1.200 mg dgl. frarådes til patienter med kardiovaskulære risikofaktorer.

Selektive COX-2-hæmmere er kontraindicerede ved flg. kardiovaskulære karakteristika:

ved øget risiko for hjerte-karsygdomme
ved iskæmisk hjertesygdom
ved cerebrovaskulær sygdom
ved inkompensatio cordis (NYHA II-IV)
ved ukontrolleret højt blodtryk (gælder især etoricoxib)
som postoperativ smertebehandling efter CABG (øget risiko for AMI eller apopleksi påvist ved parecoxib). Det er uvist, om lignende risiko forekommer ved PTCA

samt ved frisk gastro-intestinal blødning eller ulcus eller ved anamnestisk gastro-intestinal blødning eller perforation relateret til NSAID-behandling (≥ 2 episoder med påvist sikker ulceration eller blødning).

Herudover frarådes selektive COX-2-hæmmere ved flg. kardiovaskulære karakteristika:

arteriel hypertension
hyperlipidæmi
diabetes mellitus
rygning
ateroskerose
behandling med ASA

ASA bør ikke gives til børn pga. risiko for udvikling af Reyes syndrom.

Forsigtighedsregler
Forsigtighed tilrådes ved:

samtidig antikoagulationsbehandling pga. øget blødningsrisiko (nedsat trombocytaggregation, øget ventrikelslimhindeirritation og plasmaproteinbinding, som medfører øget antikoagulanskoncentration i blodet). Ved samtidig ASA- eller warfarinbehandling er risikoen for gastro-intestinal blødning ens for COX-2-hæmmere og uspecifikke NSAID. Lavdosis ASA som forebyggelse mod blodpropper kan ikke erstattes af hverken uspecifikke NSAID eller COX-2-hæmmere
ældre > 65 år
tidligere ulcussygdom
samtidig glukokortikoidbehandling (øget risiko for ulcusblødning og -perforation)
samtidig behandling med SSRI eller trombocytaggregationshæmmere, fx ASA.
Hvis NSAID-behandling er påkrævet i ovennævnte tilfælde, anbefales kombinationsbehandling med PPI, se endvidere syrepumpehæmmere
alle de kardiovaskulære karakteristika nævnt under 'Kontraindikationer'
astma, porfyri eller nedsat nyrefunktion (kan forværres af NSAID)
anamnestisk Crohns sygdom eller colitis ulcerosa (risiko for opblussen).

Bivirkninger
Skønsvis dør over 100 personer i Danmark hvert år pga. NSAID-induceret gastro-intestinal blødning og perforation. Risikoen er størst hos ældre. Død pga. kardiovaskulære bivirkninger er ikke opgjort. I meget sjældne tilfælde kan også andre bivirkninger, fx knoglemarvsaplasi, medføre dødsfald.

Gastro-intestinale bivirkninger
Der kan opstå ventrikelulcera og ulcuskomplikationer som ventrikelblødning eller ventrikelperforation samt slimhindeulcerationer længere nede i tarmen, og dette kan opstå uanset præparatets formulering.
Øvre dyspepsi angives af ca. 30%. Gastroskopisk påvises ventrikelulcerationer også hos ca. 30%, men fundene korrelerer meget dårligt. 1,5% i langvarig NSAID-behandling får pr. behandlingsår kompliceret ulcus med en gastro-intestinal blødning eller perforation med en mortalitet på 10%. Risikoen er især høj hos patienter > 65 år, ved samtidig glukokortikoidbehandling, dårlig almentilstand og ved en anamnese med tidligere ulcussygdom. Risikoen øges med højere doser, men ses ved lavdosis ASA-behandling.
Andre mindre alvorlige gastro-intestinale bivirkninger (diarré eller obstipation) forekommer hos 1-10%.
Alvorlige gastro-intestinale bivirkninger forekommer også ved COX-2-selektive NSAID, men sjældnere.

Kardiovaskulære bivirkninger
Selektive COX-2-hæmmere øger dosisafhængigt risikoen for kardielle og cerebrale tromboser, og visse non-selektive NSAID er associeret med øget risiko blandt hjerteraske personer om end i mindre grad. Det er fundet følgende signifikant øgede hazard ratios (HR) for død eller AMI ved diclofenac (HR=1,99), ibuprofen > 1.200 mg dgl. (HR=1,75). HR er ikke øget ved behandling med naproxen uanset doser eller vedibuprofen ≤ 1.200 mg⁽¹³⁸⁹⁾. I undersøgelsen var kun ovennævnte NSAID samt COX-2-selektive NSAID evaluerbare. Fundet af tromboserisiko ved non-selektive NSAID er i overenstemmelse med fund i et stort amerikansk kohortestudie. Tromboserisikoen (AMI eller apopleksi) ved selektive COX-2-hæmmere er i forhold til placebo øget relativt x 2,5-3,9 afhængigt af præparat, dosering og patientgruppe. Den absolutte risikoforøgelse for celecoxib 400 mg eller 800 mg dgl. var henholdsvis 1,3% og 2,1%.
På grund af en vand- og natriumretinerende virkning af NSAID og dermed hæmning af loop-diuretikas effekt kan det være nødvendigt at øge dosis af loop-diuretika ved behandling af hjerteinkompensation eller hypertension.

Allergiske reaktioner
Allergiske og allergilignende bivirkninger omfatter både hududslæt (herunder urticaria) og Quinckes ødem, rhinitis allergica med næsepolypper, astma og optræden af symptomer som ved serumsyge. I sjældnere tilfælde kan der forekomme anafylaktisk shock. Det er muligt, at de allergiske symptomer skyldes hæmningen af prostaglandinsyntesen med sekundær øget dannelse af leukotriener. Dette kan være forklaringen på en tilsyneladende "krydsallergi" mellem NSAID. Alvorlige hudreaktioner (hvoraf nogle var fatale, inkluderende eksfoliativ dermatitis, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse) har været rapporteret, men meget sjældent. Risikoen synes at være størst den første måned, hvor enhver optræden af hududslæt, mucosalæsioner eller ethvert andet tegn på hypersensitivitet bør føre til behandlingsophør.

Hæmatologiske bivirkninger
For flere af stofferne er der beskrevet enkelte tilfælde med udvikling af agranulocytose, trombocytopeni og aplastisk anæmi, heraf få med dødelig udgang. Den årlige incidens er < 1/100.000. Disse bivirkninger optræder hyppigst ved brug af fenylbutazon, som ikke bør anvendes til langtidsbehandling. ASAs hæmning af trombocytternes aggregationsevne er irreversibel i modsætning til de øvrige NSAID. Enkelte tilfælde af autoimmun hæmolytisk anæmi er beskrevet.

Symptomer fra centralnervesystemet
Hovedpine, svimmelhed, konfusion og evt. kognitiv dysfunktion kan ses - og relativt hyppigt hos ældre. Sjældne bivirkninger er søvnforstyrrelser, depression og paræstesier. Ved intoksikation kan ses koma og kramper. Hovedpine og svimmelhed forekommer særlig hyppigt ved behandling med indometacin (op til 30%) sammenlignet med øvrige NSAID.

Hepatotoksicitet
Enzymstigninger, der tyder på påvirkninger af leverparenkymet, kan ses ved de fleste af disse stoffer. Forandringerne er sædvanligvis reversible ved seponering, men svær - undertiden kolestatisk - toksisk hepatitis er beskrevet i enkelte tilfælde.

Nyre- og urinvejssymptomer
En hæmning af nyrernes prostaglandiner ved brug af NSAID kan medføre:

aftagende nyrefunktion
hyponatriæmi
ødemer
hyperkaliæmi.

Disse bivirkninger ses især hos patienter med kronisk nyresygdom, kronisk lever- og hjerteinsufficiens, sekundær hyperaldosteronisme eller saltdepleterede patienter i diuretisk behandling og ved shocktilstande i forbindelse med fx blødning og sepsis. Generel anæstesi angives at øge risikoen for uønskede renale NSAID-virkninger. Akut nyreinsufficiens kan indtræde inden for den første uge efter påbegyndt behandling med NSAID. Risiko for nyreinsufficiens øges ved samtidig brug af ACE-hæmmere, som dilaterer de efferente nyrearterioler, mens NSAID kontraherer de afferente arterioler. Desuden ses akut interstitiel nefritis, nefrotisk syndrom og papilnekroser, hvoraf sidstnævnte opstår på iskæmisk basis i forbindelse med NSAID-behandling.

Fertilitet
En hæmning af COX-2-enzymet kan hæmme ovulationen. Dyreforsøg tyder på, at prostaglandinhæmmere hæmmer blastocyst-implantationen. Kvinder, som forsøger at blive gravide, bør derfor ikke anvende prostaglandinhæmmere.

Andre sjældne bivirkninger
Stomatitis, fotosensitivitet, erythema multiforme, profust svedudbrud, synsforstyrrelser, optisk neuritis, allergisk pneumonitis med lungeinfiltration og blodeosinofili, pancreatitis, artralgier og misfarvning af urin.

Forgiftninger
Vedr. forgiftning med ASA, se acetylsalicylsyre (analgetika).
Symptomerne ved forgiftning med de øvrige NSAID er overvejende cerebrale: Svimmelhed, dysmotorik, synsforstyrrelser, i de sværeste tilfælde koma og kramper. Desuden gastro-intestinale symptomer med kvalme og opkastning. Lever-nyreskade er beskrevet. Dødsfald er forekommet, men de formodede letaldoser er meget forskellige.
Behandling: Symptomatisk.

Interaktioner
Nogle NSAID giver øget virkning af en del farmaka ved hæmning af den enzymatiske omsætning i leveren. Dette gælder specielt ved samtidig indgift af fenylbutazon og phenytoin, ASA, valproat eller orale antidiabetika (sulfonylurinstoffer), samt ved samtidig indgift af fenylbutazon eller salicylsyrederivater og orale antikoagulantia.
Samtidig indgift af NSAID og ACE-hæmmere eller angiotensin-II-antagonister øger risikoen for nyreskader.
Hæmmet prostaglandinsynteseaktivitet i nyrerne medfører nedsat diuretisk effekt af loop-diuretika.
Prostaglandinhæmningen medfører muligvis NSAID-betinget nedsat antihypertensiv effekt af β-blokkere og thiaziddiuretika. Dette er vist for propranolol ved indgift af indometacin.
ASA medfører ved AK-behandling med vitamin K-antagonister en synergistisk hæmning af protrombintiden ved døgndoser > 2 g. ASA kan under visse omstændigheder potensere den trombocytfunktionshæmmende virkning af dipyridamol.
Ved behandling med højdosis methotrexat mindskes clearance betydeligt af samtidig NSAID-behandling. Ved lavdosis methotrexatbehandling er effekten af samtidig NSAID, inkl. ASA, beskeden eller ikke målelig, forudsat der er normal kreatininclearance. Tilsvarende er der ikke klinisk påvist øget bivirkningshyppighed ved samtidig behandling med NSAID og lavdosis methotrexat. Interaktionen er derfor kun klinisk relevant ved nedsat kreatininclearance. Hos patienter i lithiumbehandling er der beskrevet øget lithiumkoncentration med risiko for intoksikation ved samtidig indgift af NSAID. Salicylsyrederivater hæmmer den urikosuriske effekt af probenecid.

Tilskud
Kun i ekstraordinære tilfælde bevilges enkelttilskud til selektive COX-2-hæmmere og i givet fald kun i 12 måneder, idet behandlingen bør finde sted med lavest mulig dosis i kortest mulig tid.
Hvis man vil søge om enkelttilskud til selektive COX-2-hæmmere, skal følgende forhold belyses i ansøgningen:

patientens diagnose
patientens behov for analgetisk behandling
begrundelse for, at billigere smertebehandling ikke kan anvendes
hvilke billigere analgetika patienten er forsøgt behandlet med - og med hvilket resultat
patientens risiko for gastro-intestinal blødning
om patienten har kardiovaskulær sygdom eller risiko herfor (herunder bl.a. hypertension, hyperlipidæmi, diabetes og rygning)
patientens eventuelle co-medicinering med ASA profylaktisk mod iskæmisk hjertesygdom m.m.
patientens evt. co-medicinering med protonpumpehæmmer og resultat heraf.

Referencer
254. Warner TD, Giuliano F, Vojnovic I et al. Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis.
Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96(13): 7563-8.

255. Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P et al. Basic biology and clinical application of specific cyclooxygenase-2 inhibitors.
Arthritis Rheum. 2000; 43(1): 4-13.

537. Nussmeier NA, Whelton AA, Brown MT et al. Complications of the COX-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery.
N Engl J Med. 2005; 352(11): 1081-91.

538. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial.
N Engl J Med. 2005; 352(11): 1092-102.

552. Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention.
N Engl J Med. 2005; 352(11): 1071-80.

595. Hooper L, Brown TJ, Elliott R et al. The effectiveness of five strategies for the prevention of gastrointestinal toxicity induced by non-steroidal anti-inflammatory Drugs: systematic review.
BMJ. 2004; 329(7472): 948.

596. Hedner T, Samulesson O, Wahrborg P et al. Nabumetone: therapeutic use and safety profile in the management of osteoarthritis and rheumatoid arthritis.
Drugs. 2004; 64(20): 2315-43.

597. Aw TJ, Haas SJ, Liew D et al. Meta-analysis of cyclooxygenase-2 inhibitors and their effects on blood pressure.
Arch Intern Med. 2005; 165(5): 490-6.

598. Hansen JM, de Muckadell OB. Selective COX-2 inhibitors: side effects in relation to non-specific non-steroidal anti-inflammatory drugs.
Ugeskr Laeger. 2004; 166(50): 4581-4.

599. Graham DJ, Campen D, Hui R et al. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: nested case-control study.
Lancet. 2005; 365(9458): 475-81.

600. Jüni P, Nartey L, Reichenbach S et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis.
Lancet. 2004; 364(9450): 2021-9.

601. Mamdani M, Juurlink DN, Lee DS et al. Cyclo-oxygenase-2 inhibitors versus non-selective non-steroidal anti-Inflammatory drugs and congestive heart failure outcomes in elderly patients: a population-based cohort study.
Lancet. 2004; 363(9423): 1751-6.

602. Battistella M, Mamdami MM, Juurlink DN et al. Risk of upper gastrointestinal hemorrhage in warfarin users treated with nonselective NSAIDs or COX-2 inhibitors.
Arch Intern Med. 2005; 165(2): 189-92.

603. Bombardier C, Laine L, Reicin A et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group.
N Engl J Med. 2000; 343(21): 1520-8.

604. Solomon DH, Schneeweiss S, Glynn RJ et al. Relationship between selective cyclooxygenase-2 inhibitors and acute myocardial infarction in older adults.
Circulation. 2004; 109(17): 2068-73.

605. White WB, Faich G, Borer JS et al. Cardiovascular thrombotic events in arthritis trials of the cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib.
Am J Cardiol. 2003; 92(4): 411-8.

606. Chan FK, Hung LC, Suen BY et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis.
N Engl J Med. 2002; 347(26): 2104-10.

607. Maxwell SR, Webb DJ. COX-2 selective inhibitors: important lessons learned.
Lancet. 2005; 365(9458): 449-51.

1389. Fosbøl EL, Gislason GH, Jacobsen S et al. Risk of Myocardial Infarction and Death associated with the use of Nonsteroidal Anti-inflammatory dDRugs (NSAIDs) among healthy Individual: a nationwide Cohort Study.
Clin Pharmacol & Therapeutics. 2008;

1390. Lægemiddelstyrelsen. Meddelelse om bivirkninger: Risici ved brug af lægemidler af typen NSAID.
http://www.laegemiddelstyrelsen.dk/1024/visLSArtikel.asp?artikelID=9590; 24. oktober 2006. 2006;

1391. Det Europæisk Lægemiddelagentur, EMEA. Public assesment report for medicinal products contatining non steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs).
http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/opiniongen/44213006en.pdf. 07/2006;

Forfattere/referenter
Lis Smedegaard Andersen (forfatter)
Dansk Reumatologisk Selskab, Mogens Pfeiffer Jensen (referent)
Dansk Selskab for Almen Medicin, Jens Aage Stauning (referent)