Antistofbehandling (osteoporose)

M05BX

Revideret: 14.05.2020

Farmakologisk osteoporosebehandling med antistoffer omfatter denosumab og romosozumab, der begge er et humant monoklonalt (IgG2) antistof. Mens denosumab hovedsageligt virker ved at hæmme knoglenedbrydningen, er effekten af romosozumab både antiresorptiv og knogleanabol. 

 

Denosumab anvendes både til behandling af osteoporose (Prolia), og til at forebygge knoglerelaterede hændelser hos voksne med knoglemetastaser fra solide tumorer ( Xgeva). 

Denosumab virker ved at hæmme receptor-aktivator af den nukleare faktor-κB-ligand (RANKL). RANKL er et cytokin, der dannes af osteoblastiske celler. Når RANKL bindes til sin receptor (RANK) på (præ-) osteoklastiske celler, stimuleres osteoklasters nydannelse, funktion og overlevelse (1564). Ved at binde sig til RANKL blokerer denosumab stimulationen af de osteoklastiske celler, hvorved knogleresorptionen mindskes. Der opnås en hurtigt indsættende hæmmet knogleresorption. 

 

Romosozumab virker som et antistof mod proteinet sclerostin, der bl.a. dannes af osteocytter. Når sclerostin bindes til sin receptor (lipoprotein related peptide 5/6) på osteoblastiske celler, hæmmes en intracellulær signalvej (Wnt pathway), der er af stor betydning for osteoblasternes aktivitet. Herved hæmmer sclerostin knogleformationen. Tillige øger sclerostin dannelsen af RANKL, hvilket fører til en øget knogleresorption. Blokering af sclerostin med romosozumab fører således til en kombineret knogleanabol og antiresorptiv effekt (4973).  

Anvendelsesområder

Osteoporosebehandling

Denosumab 

Denosumab anvendes med henblik på at mindske risikoen for osteoporotiske frakturer hos postmenopausale kvinder og mænd. I forhold til placebo er BMD på gruppeniveau øget allerede en måned efter første dosis, og risikoen for fraktur mindskes signifikant i løbet af det første år af behandlingen (1565) (1567). Hos postmenopausale kvinder er 3 års behandling med denosumab i forhold til placebo vist at øge BMD og mindske risikoen for hoftenære frakturer og kompressionsfrakturer i columna med 60-68% og risikoen for alle ikke-vertebrale frakturer med 20% (1567).  

 

Hos mænd med en histologisk verificeret ikke-metastaserende prostatacancer og hypogonadisme som følge af kirurgisk eller medicinsk (antiandrogenbehandling) kastration er 3 års behandling med denosumab vist at øge BMD og mindske risikoen for risiko for kompressionsfrakturer i columna med 62% i forhold til placebo (1570). Hos mænd med lavt BMD er der ligeledes vist en øgning af BMD ved behandling med denosumab, med der foreligger ikke frakturdata (2714)

Der foreligger ikke studier, som med tilstrækkelig statistisk styrke har undersøgt, om denosumab mindsker risikoen for fraktur i højere grad end andre midler mod osteoporose, og der er kun dokumentation for en gunstig effekt på BMD ved steroidinduceret osteoporose. Hos de fleste patienter er denosumab et ligeværdigt behandlingsalternativ til alendronat, risedronat og zoledronsyre. Grundet en billigere pris foretrækkes alendronat eller risedronat dog som førstevalg. 

 

Romosozumab 

Romosozumab er indiceret til behandling af svær osteoporose hos postmenopausale kvinder med høj risiko for fraktur. Den frakturforebyggende effekt er dokumenteret i to randomiserede kontrollerede fase III studier: 

 

1. I et randomiseret studium, som inkluderede 7.180 postmenopausale kvinder med osteoporose, reducerede 1 års behandling med inj. romosozumab 210 mg s.c. hver måned antallet af nytilkomne morfometriske vertebrale frakturer fra 1,8% i placebogruppen til 0,5% i gruppen, der blev behandlet med romosozumab (relativ risikoreduktion på 73%; 95% konfidensinterval [KI]: 53% til 84%). Tillige var der en signifikant 36% reduktion i forekomsten af kliniske frakturer, defineret som enten en symptomgivende vertebral fraktur eller en non-vertebral fraktur (4974).  

 

2. Behandling med romosozumab er også sammenlignet med alendronatbehandling i et studium, som inkluderede 4.093 postmenopausale kvinder med osteoporose. Deltagerne blev randomiseret til 12 måneders behandling med inj. romosozumab 210 mg s.c. hver måned efterfulgt af tabletbehandling med alendronat 70 mg ugentligt i yderligere et år eller tabl. alendronat 70 mg ugentligt i alle 24 måneder. Sammenlignet med alendronat monoterapi, førte romosozumab efterfulgt af alendronat til en større øgning af BMD i lænderyg og hofte, ligesom risikoen for nye vertebrale frakturer, kliniske frakturer og for non-vertebrale frakturer blev reduceret signifikant med henholdsvis 48%, 27% og 19% (4975).  

 

Tillige er effekten af romosozumab sammenlignet med det knogleanabole lægemiddel teriparatid. I studiet indgik 436 postmenopausale kvinder, som forinden havde modtaget mindst 3 års oral behandling med et bisfosfonater. Deltagerne blev randomiseret til 1 års behandling med enten inj. romosozumab 210 mg s.c. hver måned eller inj. teriparatid 20 mikrogram s.c. 1 gang dgl. I forhold til teriparatid førte behandling med romosozumab til en signifikant øgning af BMD i hoften ("total hip") på 3,2% (95% KI, 2,7% til 3,8%). Denne forskel var resultatet af at teriparatid mindskede BMD med 0,6% (95% KI: -1,0% til −0,2%), mens romosozumab øgede BMD med 2,6% (95% KI 2,2% til 3,0%). Tillige var der en signifikant bedre effekt af romosozumab på BMD i lænderyggen (+9,8%; 95% KI, 9,0% til 10,5%) sammenlignet med teriparatid (+5,4%; 95% KI, 4,7% til 6,1%) (4976). Studiet var ikke designet til at adressere effekt på frakturrisiko. 

 

Overordnet set er der en veldokumenteret frakturforebyggende effekt af 1 års behandling med inj. romosozumab 210 mg s.c. hver måned hos postmenopausale kvinder med svær osteoporose. De kliniske studier har dokumenteret en større frakturreduktion end ved behandling med alendronat. Målt på BMD-niveau tyder effekten på at være bedre end ved behandling med teriparatid. Der er ikke dokumentation for en specifik reduktion i risikoen for hoftenære frakturer eller for effekten hos mænd eller ved steroidinduceret osteoporose. 

Malign sygdom

Denosumab er vist at kunne forebygge knoglerelaterede hændelser, som fx patologisk fraktur, rygmarvskompression eller behov for strålebehandling eller operation hos voksne med knoglemetastaser fra solide tumorer. Randomiserede dobbelt-blindede forsøg, hvor denosumab og zoledronsyre er sammenlignet head-to-head, har vist, at denosumab i højere grad end zoledronsyre mindsker risikoen for skeletrelaterede komplikationer ved knoglemetastaser som følge af prostata- eller brystcancer (1642) (1772). Tillige er denosumab vist at være non-inferiort til behandling med zoledronsyre, hvad angår risiko for skeletrelaterede komplikationer ved andre cancertyper (1773). I anførte studier er denosumab administreret i betydeligt højere doser (120 mg/4 uge) end den dosis, som anvendes ved osteoporosebehandling. 

 

I en serie af patienter (N=33) med malign hypercalcæmi, som ikke havde responderet på bisfosfonatbehandling, er behandling med denosumab vist at kunne sænke P-calcium (2537). Som ofte anvendes en dosis på 120 mg pr. injektion ( Xgeva®). Ved persisterende hypercalcæmi efter første injektion kan behandlingen gentages efter 8, 15, og 29 dage og dernæst hver 4. uge. Kan anvendes ved nedsat nyrefunktion, om end dette indebærer risiko for hypocalcæmi. Se endvidere Hypercalcæmi

Behandlingsvejledning

Evt. hypocalcæmi eller mangel på D-vitamin skal korrigeres forud for iværksættelse af behandling med denosumab eller romosozumab. Under pågående behandling kan et sufficient indtag sikres ved at supplere behandlingen med et dagligt oralt tilskud på 400-1.000 mg calcium i kombination med 20-40 mikrogram D-vitamin

 

Denosumab administreres ved behandling af osteoporose som en s.c. injektion af 60 mg hver 6. måned.  

 

Denosumab administreres ved behandling af knoglemetastaser fra solide tumorer hos voksne som en s.c. injektion a 120 mg hver 4. uge. Se endvidere "Lægemiddelrekommandation for forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med knoglemetastaser ved solide tumorer", Medicinrådet, 2019.  

 

Hos patienter uden tegn på malign hypercalcæmi anbefales supplement med dagligt tilskud af calcium og D-vitamin mhp. at forebygge hypocalcæmi. 

 

Romosozumab administreres s.c. i en dosis på 210 mg én gang om måneden i 12 måneder, hvor der hver måned gives 2 injektioner af hver 105 mg i maven, overarm eller lår. Den anden injektion give umiddelbart efter den første, men på et andet injektionssted. 

Kontraindikationer

Romosozumab er kontraindiceres hos patienter, der har en anamnese med myokardieinfarkt eller apopleksi, eller som anses for at være i øget risiko herfor. Behandlingen skal seponeres, hvis en patient udvikler myokardieinfarkt eller apopleksi. Baggrunden herfor er, at der i et studium som sammenlignede 2 års behandling med inj. romosozumab 210 mg s.c. hver måned i 1 år efterfulgt af tabletbehandling med alendronat 70 mg ugentligt i yderligere et år med tabl. alendronat 70 mg ugentligt i alle 24 måneder blev fundet en overhyppighed af myokardieinfarkter og apopleksier (4975). Hos de, som blev behandlet med romosozumab (N=2046), udviklede 16 kvinder (0,8%) myokardieinfarkt og 13 kvinder (0,6%) apopleksi, mens incidensen hos de der modtog alendronatbehandling som monoterapi (N=2047) var på henholdsvis 0,2% og 0,3%. Der blev dog ikke fundet en øget risiko for kardiovaskulær sygdom i et studium som inkluderede 7.180 postmenopausale kvinder randomiseret til 1 års behandling med enten romosozumab eller placebo (4974). Det er endnu ikke endeligt afklaret om behandling med romosozumab er kausalt forbundet med er øget risiko for kardiovaskulær sygdom (4977). Behandlingen må imidlertid kun iværksættes, hvis fordelen ved at reducere risiko for fraktur anses for at opveje risiko for kardiovaskulær sygdom.  

Forsigtighedsregler

Under pågående behandlingen bør man være opmærksom på, om der tilkommer symptomer på hypocalcæmi. Risiko for hypocalcæmi er særligt udtalt hos patienter med nedsat nyrefunktion (GFR < 30 ml/min), hvorfor der tilrådes kontrol af P-calcium forud for hver injektion samt ca. 1-2 uger efter injektionen. 

 

I modsætning til bisfosfonater deponeres denosumab og romosozumab ikke i knoglevævet, hvorfor effekten er fuld reversibel. God compliance er derfor særdeles vigtig.  

I forlængelse af 12 måneders behandling med romosozumab anbefales det at iværksætte antiresorptiv behandling.  

 

Ved behandling med denosumab vil manglende re-administration hver 6. måned føre til et betydeligt accelereret knogletab, hvor BMD mindskes med 5-7% i løbet af de første 12 mdr. efter ophør af behandlingen. Dette er associeret med en betydeligt øget frakturrisiko (1571), ligesom der er rapporteret hypercalcæmi efter ophør af langtidsbehandling med denosumab (3021) (3408). Behandlingspause med denosumab anbefales ikke trods langtidsbehandling. Ved behov for ophør af behandling med denosumab anbefales det at iværksætte anden antiresorptiv behandling (bisfosfonat) 6 måneder efter sidste injektion med denosumab, om end der endnu mangler god dokumentation for effekten (4978)

 

Atypisk (inkomplet) femurfraktur og aseptisk knoglenekrose af kæben er en sjælden bivirkning ved behandling af osteoporose med denosumab eller romosozumab. Patienter med uforklarlige smerter i lyske eller lårben bør udredes for atypisk (inkomplet) femurfraktur (4463)

Odontologisk vurdering overvejes, da det er hensigtsmæssigt, at evt. tandekstraktion, tandimplantation og/eller andre kirurgiske indgreb i mundhulen foretages forud for iværksættelse af behandlingen (2719). Under pågående behandling tilrådes god mundhygiejne med regelmæssige tandeftersyn. Mundsymptomer så som tandmobilitet, smerter og hævelse bør vurderes ved odontolog. Risiko for knoglenekrose af kæben er særlig høj hos patienter med malign sygdom særligt ved samtidig behandling med bl.a. kemoterapi, kortikosteroid, stråleterapi mod hoved-halsregionen o.l.  

 

Da denosumab kan øge risikoen for infektioner, må behandlingsindikationen overvejes hos patienter med alvorlige infektioner. Denosumab er ikke vist at øge forekomsten af neoplasier, men i flere kliniske studier er der observeret en øget forekomst af overvejende milde infektioner (1770) (1771) en immunsupprimerende virkning af denosumab ikke kan udelukkes, da flere af immunforsvarets celler har RANK-receptorer, herunder dendritiske celler samt T- og B-lymfocytter. 

 

I et studie, som inkluderede patienter med prostatacancer, der fik androgen deprivationsbehandling, blev der observeret en overhyppighed af grå stær hos de, som modtog behandling med denosumab (4,7%) i forhold til placebogruppen (1,2%). I modsætning hertil er behandling med denosumab ikke fundet at øge hyppigheden af grå stær hos postmenopausale kvinder med osteoporose. 

Præparater

Indholdsstof Navn og firma Dispform og styrke Pakning Pris DDD
Romosozumab Evenity®
UCB Nordic
injektionsvæske, opl. i pen  105 mg 2 stk.  
Denosumab Prolia
Amgen
injektionsvæske, opl.  60 mg/ml 1 stk. (Paranova)   13,50
Denosumab Prolia
Amgen
injektionsvæske, opl.  60 mg/ml 1 stk.   13,55
Denosumab Prolia
Amgen
injektionsvæske, opl.  60 mg/ml 1 stk. (2care4)   13,59
Denosumab Prolia
Amgen
injektionsvæske, opl.  60 mg/ml 1 stk. (Orifarm)   13,55
Denosumab Prolia
Amgen
injektionsvæske, opl.  60 mg/ml 1 stk. (Abacus)   13,55

Referencer

4977. Cummings SR, McCulloch C. Explanations for the difference in rates of cardiovascular events in a trial of alendronate and romosozumab. Osteoporosis International. 2020; , https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00198-020-05379-z (Lokaliseret 14. maj 2020)

 

4978. Everts‐Graber J, Reichenbach S, Ziswiler HR. A Single Infusion of Zoledronate in Postmenopausal Women Following Denosumab Discontinuation Results in Partial Conservation of Bone Mass Gains. JBMR. 2020; , https://asbmr.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jbmr.3962 (Lokaliseret 14. maj 2020)

 

4463. Black DM, Abrahamsen B, Bouxsein ML et al. Atypical Femur Fractures: Review of Epidemiology, Relationship to Bisphosphonates, Prevention, and Clinical Management. Endocr Rev. 2019; 40(2):333-68, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30169557 (Lokaliseret 21. maj 2019)

 

3408. Tsourdi E, Langdahl B, Cohen-Solal M et al. Discontinuation of Denosumab therapy for osteoporosis: A systematic review and position statement by ECTS. Bone. 2017; 105:11-7, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28789921 (Lokaliseret 12. marts 2018)

 

4975. Saag KG, Petersen J, Brandi ML et al. Romosozumab or Alendronate for Fracture Prevention in Women with Osteoporosis. N Engl J Med. 2017; 377(15):1417-27, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28892457 (Lokaliseret 14. maj 2020)

 

4976. Langdahl BL, Libanati C, Crittenden DB et al. Romosozumab (sclerostin monoclonal antibody) versus teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis transitioning from oral bisphosphonate therapy: a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet. 2017; 390:1585-94, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673617316136?via%3Dihub (Lokaliseret 14. maj 2020)

 

2719. Zhang X, Hamadeh IS, Song S et al. Osteonecrosis of the Jaw in the United States Food and Drug Administration's Adverse Event Reporting System (FAERS). J Bone Miner Res. 2016; 31:336-40, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26288087 (Lokaliseret 16. juni 2017)

 

3021. Koldkjær Sølling AS, Harsløf T, Kaal A et al. Hypercalcemia after discontinuation of long-term denosumab treatment. Osteoporos Int. 2016; 27(7):2383-6, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27098536 (Lokaliseret 2. februar 2017)

 

4974. Cosman F, Crittenden DB, Adachi JD et al. Romosozumab Treatment in Postmenopausal Women with Osteoporosis. N Engl J Med. 2016; 375(16):1532-43, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27641143 (Lokaliseret 14. maj 2020)

 

2714. Langdahl BL, Teglbjærg CS, Ho PR et al. A 24-month study evaluating the efficacy and safety of denosumab for the treatment of men with low bone mineral density: results from the ADAMO trial. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100:1335-42, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25607608 (Lokaliseret 6. juni 2016)

 

4973. Sharifi M, Ereifej L, Lewiecki EM. Sclerostin and skeletal health. Endocrine and Metabolic Disorders. 2015; 16:149-156, https://link.springer.com/article/10.1007/s11154-015-9311-6 (Lokaliseret 14. maj 2020)

 

2537. Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S et al. Denosumab for treatment of hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99(9):3144-52, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24915117 (Lokaliseret 26. maj 2016)

 

1772. Fizazi K, Carducci M, Smith M et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet. 2011; 377 (9768):813-22, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21353695 (Lokaliseret 6. juni 2016)

 

1773. Henry DH, Costa L, Goldwasser F et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol. 2011; 29:1125-32, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21343556 (Lokaliseret 6. juni 2016)

 

1642. Stopeck AT, Lipton A, Body JJ et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol. 2010; 28:5132-9, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21060033 (Lokaliseret 6. juni 2016)

 

1567. Cummings S R, San Martin J, McClung MR et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009; 361(8):756-65, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19671655 (Lokaliseret 6. juni 2016)

 

1570. Smith MR, Egerdie B, Hernández Toriz N et al. Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med. 2009; 361(8):745-55, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19671656 (Lokaliseret 6. juni 2016)

 

1571. Miller PD, Bolognese MA, Lewiecki EM et al. Effect of denosumab on bone density and turnover in postmenopausal women with low bone mass after long-term continued, discontinued, and restarting of therapy: A randomized blinded phase 2 clinical trial. Bone. 2008; 43(2):222-9, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18539106 (Lokaliseret 6. juni 2016)

 

1771. Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93:2149-57, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18381571 (Lokaliseret 6. juni 2016)

 

1770. Lewiecki EM, Miller PD, McClung MR et al. Two-year treatment with denosumab (AMG 162) in a randomized phase 2 study of postmenopausal women with low BMD. J Bone Miner Res. 2007; 22:1832-41, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17708711 (Lokaliseret 6. juni 2016)

 

1565. McClung M R, Lewiecki EM, Cohen SB et al. Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med. 2006; 354(18):821-31, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16495394 (Lokaliseret 6. juni 2016)

 

1564. Ueland T, Bollerslev J, Mosekilde L. Osteoklastfunktionen reguleres af naboosteoblaster. Ugeskr Læger. 2002; 164(27):3526-30, http://ugeskriftet.dk/videnskab/osteoklastfunktionen-reguleres-af-naboosteoblaster (Lokaliseret 6. juni 2016)

 
 
 
Gå til toppen af siden...