12-03-2010
Oxidation er et vigtigt primært trin i lægemiddelmetabolismen (fase I). Lægemiddeloxidation katalyseres af det cytokrom P450-afhængige enzymsystem, som er lokaliseret til membranen af cellernes glatte endoplasmatiske reticulum i en række væv, først og fremmest levervæv. Ved hjælp af et hjælpeenzym (cytokrom P450-reduktase) og kofaktorer (oxygen og NADPH) kan de lægemiddeloxiderende P450-enzymer, som er en gruppe på knap 10 forskellige hæmproteiner (tabel 2), indbygge et iltatom i et meget stort antal lægemiddelmolekyler. Den oxiderede metabolit videreomdannes som regel spontant til en hydroxyleret eller demethyleret metabolit. P450-enzymerne (og de tilhørende gener) inddeles i familier og subfamilier på grundlag af forskelle i aminosyresammensætning. Hvert enzym betegnes med præfixet "CYP" (Cytokrom P450) efterfulgt af et arabertal for familie, et bogstav (A, B, C, D etc.) for subfamilie og endelig et tal for det enkelte enzym, fx CYP2D6. De fleste lægemidler omdannes parallelt og i serie til et større antal oxiderede metabolitter, som herefter angribes af såkaldte fase II- eller konjugerende enzymer, der sammenkobler lægemiddel eller hydroxyleret metabolit med fx glucuronsyre, sulfat eller acetat. En oxideret metabolit vil ofte have den samme eller højst en let ændret virkning sammenlignet med modersubstansen, mens en konjugeret metabolit er meget polær og næsten altid farmakologisk inaktiv.
| Tabel 2: Nogle klinisk farmakokinetiske karakteristika for lægemiddelnedbrydende P450-enzymer | ||||
| Enzym | Substrater | Inhibitorer* | Induktorer | Andre karakteristika |
| CYP1A2 | Clomipramin Clozapin Coffein Imipramin Olanzapin Paracetamol Phenazon Propranolol Ropinirol Ropivacain Theophyllin |
Ciprofloxacin Fluvoxamin |
Polycykliske aromatiske kulbrinter Tobaksrygning Insulin Modafinil Omeprazol |
Udgør ca. 10% af det totale P450-indhold i leveren. Udviser betydelig genetisk variation. |
| CYP2A6 | Nicotin | |||
| CYP2B6 | Bupropion Cyclophosphamid Efavirenz Metadon Propofol |
Phenobarbital Phenytoin Rifampicin |
||
| CYP2C8 | Paclitaxel Repaglinid Rosiglitazon |
Gemfibrozil Montelukast Trimethoprim |
||
| CYP2C9 | Celecoxib Diclofenac Fluvastatin Glipizid Ibuprofen Irbesartan Losartan Phenazon Phenytoin S-warfarin Sildenafil Tolbutamid |
Amiodaron Fluconazol Isoniazid |
Rifampicin | Udgør 10-15% af det totale P450-indhold i leveren. Ca. 4% er langsomme omdannere på grund af polymorfi i CYP2C9-genet. |
| CYP2C19 | Amitriptylin Citalopram Clomipramin Clopidogrel Diazepam Imipramin Lansoprazol Moclobemid Omeprazol Pantoprazol Proguanil Propranolol Rabeprazol |
Eslicarbazepin Fluoxetin Fluvoxamin Ketoconazol Lansoprazol Moclobemid Omeprazol Pantoprazol Rabeprazol |
Carbamazepin Prednisolon Rifampicin |
Udgør ca. 5% af det totale P450-indhold i leveren. Mangler i leveren hos 3% af hvide, 10% af vestgrønlændere og 20% af asiater (langsomme omdannere). Adskillige inaktiverende mutationer i CYP2C19-genet. Genotypning af langsomme omdannere er mulig. |
| CYP2D6 | Antiarytmika Flecainid* Propafenon* Antipsykotika Haloperidol* Olanzapin Perphenazin* Risperidon Zuclopenthixol β-Blokkere Atenolol Metoprolol Propranolol Timolol Cykliske anti- depressiva Amitriptylin Clomipramin Desipramin Imipramin Maprotilin Mianserin N-demethyl clomipramin Nortriptylin Trimipramin Opioider Codein Dextromethorphan Tramadol SSRI Fluoxetin* Paroxetin* Diverse Mirtazepin Ondansetron Tolterodin Venlafaxin |
Bupropion Celecoxib Flufenazin Fluoxetin Geftinib Moclobemid Paroxetin Terbinafin Yohimbin |
Dexamethason Rifampicin |
Genetisk polymorfisme (spartein/debrisoquintypen). Dosisafhængig kinetik. Mange potente inhibitorer. Stereo-selektiv metabolisme. Mangler i leveren hos 7-8% hvide og 1-2% sorte og asiater (langsomme omdannere) på grund af multiple inaktiverende mutationer i CYP2D6-genet. Genotypning af hurtige og langsomme omdannere er mulig. Ca. 1% er ultrahurtige omdannere på grund af duplikationer i CYP2D6-genet. |
| CYP2E1 | Chlorzoxazon Isofluran Paracetamol |
Disulfiram | Ethanol Isoniazid |
Udgør ca. 5% af cytokrom P450-indholdet i leveren. |
| CYP3A4 | Antiarytmika Amiodaron Lidocain Propafenon Benzodiazepiner Alprazolam Diazepam Midazolam Triazolam Calciumantagonister Diltiazem Felodipin Lercanidipin Nifedipin Nitrendipin Verapamil Cytostatika Docetaxel Ifosfamid Paclitaxel Tamoxifen Vinblastin Hormoner Ethinylestradiol Hydrocortison Testosteron Proteasehæmmere Amprenavir* Atazanavir* Fosamprenavir* Indinavir* Lopinavir* Ritonavir* Saquinavir* Statiner Atorvastatin Lovastatin Simvastatin Diverse Alfentanil Buspiron Carbamazepin Ciclosporin A Clarithromycin Ergotamin Erythromycin Esomeprazol Imipramin Losartan Mirtazepin Omeprazol Proguanil Reboxetin Repaglinid Ropivacain Sildenafil Sirolimus Tacrolimus Tadalafil Vardenafil Zopiclon |
Amiodaron Amprenavir Atazanavir Clarithromycin Diltiazem Erythromycin Fluconazol Fosamprenavir Grapefrugtjuice Indinavir Itraconazol Ketoconazol Lopinavir Norfluoxetin Ritonavir Saquinavir Verapamil Voriconazol |
Carbamazepin Dexamethason Efavirenz Eslicarbazepin Modafinil Nevirapin Oxcarbazepin Phenobarbital Phenytoin Prednisolon Perikon Rifabutin Rifampicin |
Udtrykt både i leveren og tarmslimhinden. Udgør ca. 25% af det totale P450-indhold i leveren. Udtalt førstepassage-metabolisme for mange substrater. Mange fælles substrater med P-glykoprotein. |
| Substrater mærket med * er samtidigt meget effektive eller potente hæmmere af det CYP-enzym, de nedbrydes af (178). Særligt kraftige inhibitorer eller induktorer af CYP3A4 er vist med kursiv. | ||||
Se også http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm
Det enkelte CYP-enzym er i stand til at oxidere et meget stort antal lægemidler (tabel 2). Det har vist sig, at mange lægemidler ved terapeutiske koncentrationer hovedsageligt elimineres af et bestemt enzym, hvis funktionelle karakteristika derfor bliver hovedansvarlig for inter- såvel som intraindividuelle variationer i lægemidlets eliminationskinetik. Kendskab til et lægemiddels enzymspecifikke metabolisme kan danne grundlag for en rationel forudsigelse af farmakokinetiske interaktioner.
Hæmning af metabolismen.
Lægemiddelmetabolismen kan hæmmes ved:
- reduceret levergennemblødningen
- hindring af substratets adgang til de lægemiddelmetaboliserende enzymer
- hæmning af enzymernes funktion
- kompetitiv enzymhæmning
se tabel 1.
Clearance af højclearance lægemidler afhænger af blodgennemstrømningen gennem leveren. Derfor falder fx lidocains clearance ved samtidig behandling med propranolol og andre β-blokkere, som nedsætter levergennemblødningen.
Ved samtidig indgift af to lægemiddelstoffer, som begge metaboliseres af det samme enzym, vil der opstå kompetitiv hæmning og dermed mulighed for en farmakokinetisk interaktion. Man kan dog ikke med sikkerhed regne med en interaktion, førend denne er dokumenteret in vivo med samtidig indgift af de to lægemidler i terapeutisk relevante doser.
CYP2D6 er hovedansvarlig for eliminationen af en lang række lægemidler: tricykliske antidepressiva, visse antipsykotika (haloperidol, perphenazin og zuclopenthixol), visse β-blokkere (bl.a. metoprolol) og visse antiarytmika (flecainid, propafenon, mexiletin). Funktionen af CYP2D6 udviser genetisk polymorfi (spartein/debrisokin-typen), idet ca. 7% af den danske befolkning som følge af en autosomal recessiv defekt mangler dette enzym. Disse individer betegnes som langsomme omdannere. Total clearance af lægemidler hos langsomme omdannere er i gennemsnit 2-5 gange lavere end hos hurtige omdannere.
På tilsvarende måde kendes enzymspecifikke interaktioner, som vedrører andre P450-enzymer. Enzymet CYP1A2, som oxiderer bl.a. imipramin, clozapin, theophyllin og coffein, hæmmes meget potent af fluvoxamin. Ketoconazol hæmmer flere P450-enzymer, men særligt CYP3A4, som er et af leverens vigtigste lægemiddeloxiderende enzymer. En lang række af de nye lægemidler mod HIV er både substrater for og hæmmere af såvel P-glykoprotein som CYP3A4. Dette giver anledning til et stort antal klinisk betydningsfulde interaktioner, idet behandlingen altid består af kombinationer af flere lægemidler.
Øgning af metabolismen
En række lægemidler stimulerer lægemiddelmetabolismen ved at øge mængden af lægemiddelmetaboliserende enzymer, såkaldt induktion. Induktion er mere udtalt for P450-enzymer end for fase II-enzymer. Induktion udviser en vis enzymspecificitet, idet phenobarbital (og formentlig phenytoin, carbamazepin m.fl.) inducerer to specifikke enzymer, ethanol inducerer et andet enzym, mens glukokortikoider og rifampicin inducerer et helt tredje enzym. De fleste induktorer inducerer dog mere end et P450-enzym.
Ved behandling med et inducerende lægemiddel bør induktion forventes, og effekten udviser ofte betydelige interindividuelle forskelle. Det kan være nødvendigt at kontrollere plasmakoncentrationen af det primære lægemiddel. En række induktorer, specielt rifampicin, inducerer tillige P-glykoprotein, hvilket reducerer absorptionen fra tarmen og øger den biliære og renale udskillelse af substrater for dette transportprotein.
Induktion kan først registreres klinisk, når der er sket en nydannelse af CYP-enzym (hæmprotein) via DNA og RNA. Når det inducerende lægemiddel ikke administreres længere, ophører induktionens effekt efter 4-5 halveringstider svarende til CYP-enzymets halveringstid.
Den øgede metabolisme giver sig kvantitativt udtryk i en stigning af clearance og dermed et fald i steady state-plasmakoncentrationen ved uændret dosering. Hvis et terapeutisk plasmakoncentrationsniveau opnås ved at øge dosis, risikerer man at overdosere patienten, hvis det inducerende lægemiddel efterfølgende seponeres.
Renal ekskretion
Renal ekskretion af lægemidler kan ske ved glomerulær filtration, passiv tubulær reabsorption og aktiv tubulær sekretion, se tabel 1.
Frit, ikke-proteinbundet lægemiddelstof udfiltreres passivt i glomeruli, medmindre lægemiddelstoffet er ekstremt stort. Der er tale om en passiv proces, og interaktioner i forbindelse med lægemidlers glomerulære filtration kendes ikke.
Lægemiddelkoncentrationen vil stige i tubulusvæsken i takt med reabsorption af natrium og vand. Da de fleste lægemidler er små lipofile molekyler, vil en koncentrationsgradient i forhold til plasma ikke kunne opretholdes, og lægemidlet vil derfor tilbagediffundere ved passiv reabsorption. Den passive reabsorption kan nedsættes, hvis lægemidlets polaritet øges ved ionisering. Mange lægemidler er svage syrer eller svage baser, og deres ioniseringsgrad er derfor pH-afhængig. Polariteten og dermed udskillelsen af en svag base kan øges ved acidificering af urinen. Det samme vil ske for en svag syre ved alkalinisering. Disse forhold har man udnyttet ved behandling af visse lægemiddelforgiftninger, men generelt har denne type interaktioner ikke den store betydning.
En række NSAID øger reabsorptionen af lithium i de proksimale nyretubuli, hvilket kan medføre lithiumforgiftning. Samme effekt kan natriumdepletering under behandling med thiazid- eller loop-diuretika have.
En del lægemidler udskilles ved aktiv sekretion i de proksimale tubuli. Der findes to uafhængige sekretionssystemer, ét for svage baser og ét for svage syrer. Det enkelte system er relativt uspecifikt, hvilket betyder, at samtidig indgift af to syrer ved kompetitiv hæmning vil nedsætte udskillelseshastigheden for begge stoffer. Salicylater og visse NSAID hæmmer sekretionen af methotrexat, hvilket i sjældne tilfælde kan medføre alvorlige forgiftninger, bl.a. nyreskader. Verapamil hæmmer digoxins tubulære sekretion, hvilket er hovedforklaringen på, at digoxin-clearance nedsættes ved kombinationsbehandling.
178. Levy RH, Thummel KE, Trager WF et al, eds. Metabolic Drug Interactions.
Lippincott Williams & Wilkins. 2000;
Redaktionen (forfatter)
